Negli ultimi anni sono stati compiuti progressi significativi sia nella demenza di Alzheimer che in quella a corpi di Lewy. Questo riguarda soprattutto la comprensione della malattia e la diagnostica. Nuove sostanze sono in fase di sperimentazione clinica avanzata.
L’AD e la DLB sono espressioni delle patologie neurodegenerative più comuni dell’età avanzata. Entrambe si basano sulla crescente deposizione di proteine mal ripiegate (AD: beta-amiloide e tau/DLB: alfa-sinucleina) con la conseguenza di una progressiva perdita di sinapsi e cellule nervose e un peggioramento dei disturbi cognitivi. Con l’avanzare dell’età, le comorbidità di entrambe le patologie e soprattutto le combinazioni con danni cerebrovascolari al cervello diventano più frequenti.
Negli ultimi anni, ci sono state innovazioni, soprattutto nel campo della diagnostica e della comprensione della malattia. Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi e il ginkgo continuano ad essere il pilastro della terapia per entrambe le forme di demenza; la memantina è disponibile anche per la demenza di Alzheimer moderata. Nuove sostanze con un approccio causale al processo patologico sono in fase di sperimentazione clinica avanzata nella malattia di Alzheimer.
Nuovi sistemi diagnostici
I nuovi sistemi diagnostici riflettono una nuova comprensione della malattia e promuovono la diagnosi precoce.
Sia la DLB che l’AD hanno un antecedente biologico di una patologia che si accumula per anni e che inizialmente progredisce senza un deterioramento cognitivo che possa essere diagnosticato in modo affidabile. Poi c’è una fase in cui le perdite cognitive sono neuropsicologicamente rilevabili, ma portano al massimo a una lieve compromissione nella vita quotidiana con attività complesse. Questo è ben definito, soprattutto nell’AD, e definito in specifiche linee guida diagnostiche come “decadimento cognitivo lieve dovuto all’AD” o “AD prodromico” [1,2].
Se la vita indipendente è compromessa, si usa il termine “demenza”. Nella pratica comune, spesso è solo in questa fase che viene assegnata la causa.
Nel DSM V, il termine demenza viene abbandonato e può essere diagnosticato un disturbo neurocognitivo “minore” o “maggiore”. In entrambe le fasi, viene effettuata un’assegnazione eziologica, ad esempio “disturbo cognitivo minore dovuto alla malattia di Alzheimer”. Il prerequisito di base è un deterioramento cognitivo notato soggettivamente o da una terza parte (parente, medico curante) e una compromissione misurabile in uno dei seguenti domini cognitivi: attenzione complessa, funzioni esecutive, apprendimento e memoria, linguaggio, abilità percettivo-motorie e cognizione sociale. Nel caso di disfunzioni maggiori, queste portano a una certa mancanza di indipendenza, cioè alla dipendenza dall’aiuto per compiti complessi, cosa che non avviene nel caso di disfunzioni minori.
Questi cambiamenti favoriscono la diagnosi precoce, in quanto consentono una diagnosi della malattia indipendente dal termine demenza. Inoltre, a differenza del DSM IV e dell’ICD 10, la diagnosi può essere fatta indipendentemente dalla presenza di un disturbo della memoria. Questo è tempestivo perché molte malattie che portano alla demenza non colpiscono principalmente la memoria.
Nella pratica clinica attuale, tuttavia, il concetto di demenza continua ad essere di grande importanza, in quanto è parte integrante della comunicazione congiunta tra pazienti, parenti, assistenti, assicuratori, neuropsicologi e medici, di cui attualmente non si può fare a meno [3].
Inclusione dei biomarcatori nei sistemi diagnostici
I biomarcatori possono aumentare la certezza diagnostica sia nell’AD che nella DLB. La pubblicazione di sistemi diagnostici che incorporano biomarcatori dovrebbe facilitare la loro applicazione clinica. Tuttavia, non esistono quasi studi che dimostrino prospetticamente un beneficio dell’uso dei biomarcatori sull’esito terapeutico o sulla qualità di vita delle persone colpite. Questo si presume implicitamente attraverso l’aumento della certezza diagnostica. Inoltre, ci sono ancora pochi studi complessivi che confrontano i benefici dei diversi biomarcatori rispetto a domande specifiche [4].
L’uso dei biomarcatori dipende quindi dalla domanda del singolo caso e richiede una conoscenza dettagliata da parte del medico per quanto riguarda il significato diagnostico dei diversi biomarcatori e le loro incertezze. Soprattutto, è anche importante verificare con il paziente quali benefici ci si può aspettare da una diagnosi più precoce e precisa.
Biomarcatori nella malattia di Alzheimer (AK)
La Tabella 1 elenca i biomarcatori più comunemente utilizzati per supportare la diagnosi di AK nella diagnosi precoce e differenziale [4].
Diagnosi precoce e gestione del paziente
L’AK può essere diagnosticata sia allo stadio di disturbo cognitivo lieve che di demenza lieve, con una buona sicurezza diagnostica. Il momento ottimale della diagnosi dipende ancora una volta fortemente dalle esigenze del singolo caso. L’esclusione attenta e precoce di altre cause, possibilmente reversibili, è fondamentale. Ulteriori argomenti a favore di una diagnosi precoce sono le chiare conseguenze per la pianificazione futura e la situazione sociale del paziente (ad esempio, i pazienti che stanno ancora lavorando e per i quali sarebbe prevedibile un’incapacità lavorativa). La diagnosi precoce può aiutare a evitare le complicazioni, riducendo al minimo il rischio. Lo spettro in questo caso va dal ritiro sociale e dalle decisioni aziendali sbagliate al delirio o agli incidenti stradali. L’attenzione dovrebbe essere rivolta alle esigenze del paziente che, grazie alla diagnosi precoce, ha l’opportunità di utilizzare questa conoscenza per pianificare la sua vita futura. Tuttavia, dovrebbe anche avere la possibilità di scegliere un approccio attendista, se questo lo soddisfa maggiormente [5]. L’efficacia della terapia farmacologica è assicurata nella fase di AD lieve.
Terapia farmacologica per la malattia di Alzheimer
Negli ultimi anni, nessun nuovo farmaco per la malattia di Alzheimer ha ricevuto l’autorizzazione alla commercializzazione in Svizzera. Gli inibitori della colinesterasi sono approvati anche per l’AD da lieve a moderato, la memantina per l’AD moderato e grave e il Ginkgo biloba. Molti studi hanno dimostrato che i farmaci anti-demenza hanno un effetto benefico non solo sulla cognizione e sui sintomi neuropsichiatrici, ma anche su altri endpoint molto importanti per i pazienti e i familiari. Ad esempio, il tempo necessario per entrare in una casa di cura viene prolungato. Diversi studi indicano un effetto superiore della combinazione di memantina e inibitori della colinesterasi rispetto alla monoterapia, soprattutto nelle fasi intermedie. Tuttavia, non vi è alcun obbligo di pagamento delle prestazioni da parte dei fondi di assicurazione sanitaria a questo proposito [6].
Studi clinici
Attualmente, le sostanze che hanno una chiara efficacia biologica con un approccio alla beta-amiloide sono in fase di sperimentazione clinica avanzata (fase III). Gli inibitori della beta-asecretasi riducono la formazione di nuova beta-amiloide; le strategie che prevedono la somministrazione di anticorpi contro la beta-amiloide cercano di ridurre la beta-amiloide nel cervello. Per esempio, in uno studio di fase Ib, l’anticorpo aducanumab ha provocato una riduzione dose-dipendente delle placche di beta-amiloide nel cervello dopo la somministrazione per circa un anno. Questo è stato accompagnato anche da un rallentamento del deterioramento clinico [7]. I gruppi target di tali studi sono attualmente prevalentemente pazienti con AD lieve o lieve deterioramento cognitivo dovuto alla malattia di Alzheimer, poiché si sospetta che le sostanze abbiano un’efficacia migliore nelle fasi più precoci. La speranza è che un nuovo approccio terapeutico efficace sia disponibile qui nel prossimo futuro. Inoltre, sono in corso i primi studi di grandi dimensioni con partecipanti senza deterioramento cognitivo ma con biomarcatori della malattia di Alzheimer [8].
Nuovi criteri diagnostici per la DLB
La DLB tende ad essere sottodiagnosticata e spesso viene fatta una diagnosi di AD. Questo nonostante ci siano chiare differenze nei sintomi clinici e nelle difficoltà da aspettarsi nel decorso della malattia.
Per ovviare a ciò, sono stati implementati i criteri diagnostici della DLB e una nuova revisione è stata pubblicata nel 2017. Il prerequisito fondamentale per una diagnosi di DLB è un declino cognitivo che porta a prestazioni limitate nella vita sociale e nel lavoro o nell’affrontare la vita quotidiana. A differenza dell’AD, non esistono ancora criteri specifici per la diagnosi precoce.
I criteri clinici fondamentali sono la cognizione fluttuante, le allucinazioni visive e i disturbi del movimento simili al Parkinson. Il disturbo del comportamento nel sonno REM è ora incluso anche nei criteri fondamentali.
La cognizione fluttuante può manifestarsi, ad esempio, in periodi di sonnolenza, sguardo fisso o linguaggio incoerente, mentre in altre fasi c’è chiarezza cognitiva. Le allucinazioni ottiche sono tipicamente di forma e spesso hanno come contenuto persone o animali. I disturbi del movimento spesso includono solo uno dei sintomi caratteristici del Parkinson: rigidità, bradicinesia o tremore. Il segno distintivo del disturbo comportamentale del sonno REM è la messa in atto di contenuti onirici che spesso sono di natura di fuga o di attacco. Ciò è dovuto alla mancanza di atonia muscolare in questa fase del sonno. La gravità del disturbo del sonno REM può cambiare e persino diminuire nel lungo periodo.
Se sono presenti due di questi sintomi principali, si può fare una diagnosi di probabile DLB. I biomarcatori fortemente suggestivi della DLB sono l’evidenza di un ridotto legame del trasportatore di dopamina con specifici traccianti PET o SPECT nello striato o una ridotta innervazione simpatica postgangliare del cuore (scintigrafia cardiaca con metaiodobenzilguanidina). L’evidenza polisonnografica di atonia assente nel sonno REM è anche un biomarcatore indicativo. Se ne è presente uno, la combinazione con uno dei sintomi principali è sufficiente per diagnosticare una probabile DLB.
Le caratteristiche cliniche comuni della DLB, che sono tuttavia aspecifiche, sono fondamentali per il decorso della malattia. Questi includono, in particolare, una forte sensibilità alle sostanze antidopaminergiche, instabilità nella postura, cadute, segni di disfunzione autonomica, ad esempio costipazione, incontinenza o ipotensione ortostatica [9].
Terapia farmacologica per la DLB
La terapia farmacologica è molto complessa ed è fortemente orientata ai sintomi. L’evidenza più chiara è quella dell’uso degli inibitori dell’acetilcolinesterasi, con prove di miglioramento della cognizione e del livello di funzionalità nella vita quotidiana, nonché di ritardo nella progressione della malattia. Anche i sintomi neuropsichiatrici, come allucinazioni visive, deliri o apatia, possono migliorare con gli inibitori dell’acetilcolinesterasi. Le sostanze antidopaminergiche devono essere evitate. Nel trattamento dei disturbi del movimento, va notato che la L-dopa tende ad avere un effetto peggiore rispetto alla malattia di Parkinson e può portare a un peggioramento dei sintomi neuropsichiatrici. Pertanto, il principio “partire basso, andare piano” è particolarmente consigliato in questo caso. A causa della complessa terapia farmacologica e dei possibili sintomi a più livelli, è altamente raccomandata una gestione terapeutica ravvicinata con il coinvolgimento di parenti o altri aiutanti [9].
Letteratura:
- Dubois B, et al: Criteri diagnostici di avanzamento della ricerca per la malattia di Alzheimer: i criteri IWG-2. The Lancet Neurology 2014; 13(6): 614-629.
- Albert MS, et al: La diagnosi di decadimento cognitivo lieve dovuto alla malattia di Alzheimer: raccomandazioni dei gruppi di lavoro del National Institute on Aging-Alzheimer’s Association sulle linee guida diagnostiche per la malattia di Alzheimer. Alzheimer & demenza: la rivista dell’Associazione Alzheimer 2011; 7(3): 270-279.
- Maier W, Barnikol UB: [Disturbi neurocognitivi nel DSM-5: cambiamenti pervasivi nella diagnostica della demenza]. Il Neurologo 2014 maggio; 85(5): 564-570.
- Frisoni GB, et al: Biomarcatori per la diagnosi della malattia di Alzheimer nella pratica clinica: una roadmap intersocietaria italiana. Neurobiologia dell’invecchiamento 2017; 52: 119-131.
- Gietl AF, Innocenza PG: [Screening and prevention of cognitive disorder in the elderly]. Revue medicale suisse 2015; 11(491): 1944-1948.
- Kressig RW: [Demenza di tipo Alzheimer: terapia non farmacologica e farmacologica]. Ther Umsch 2015; 72(4): 233-238.
- Sevigny J, et al: L’anticorpo aducanumab riduce le placche di Abeta nella malattia di Alzheimer. Natura 2016; 537(7618): 50-56.
- Aisen P, et al: EU/US/CTAD Task Force: Lessons Learned from Recent and Current Alzheimer’s Prevention Trials. J Prev Alzheimers Dis 2017; 4(2): 116-124.
- McKeith IG, et al: Diagnosi e gestione della demenza con corpi di Lewy: Quarto rapporto di consenso del Consorzio DLB. Neurologia 2017; 89(1): 88-100.
PRATICA GP 2018; 13(2): 23-27
