I pazienti con malattia di Crohn possono essere efficacemente portati in remissione clinica con la combinazione di infliximab e immunosoppressori. Tuttavia, ci sono alcuni pericoli nell’uso a lungo termine. Gli scienziati di Liegi hanno quindi studiato come l’interruzione di uno dei componenti influisca sulla remissione.
Una volta raggiunta la remissione con la combinazione di infliximab + immunosoppressore (tiopurina o metotrexato), i medici e i pazienti devono soppesare i rischi e i benefici di continuare la terapia combinata, scrivono il Prof. Dr. Edouard Louis, Dipartimento di Gastroenterologia, Ospedale Universitario di Liegi (D), e i suoi colleghi. Il rischio di infezioni opportunistiche o gravi e di disturbi linfoproliferativi è particolarmente preoccupante, ha detto, con l’evidenza che i pazienti in terapia combinata sono più a rischio di quelli in monoterapia.
L’interruzione di infliximab nei pazienti con malattia di Crohn in remissione sostenuta è stata associata, in studi non controllati, ad un aumento del rischio di ricaduta di circa il 50% in un periodo di due anni, anche se la remissione può essere riconquistata nella maggior parte dei pazienti riprendendo il trattamento con infliximab – soprattutto se è stata continuata la terapia immunosoppressiva. Altri dati non controllati suggeriscono che l’interruzione della terapia immunosoppressiva nei pazienti che hanno raggiunto una remissione duratura con la terapia di combinazione non altera il tasso di ricaduta. Nel loro studio [1], gli scienziati belgi hanno analizzato gli effetti della de-escalation della terapia rispetto al tasso di ricaduta e alla durata della remissione per un periodo di due anni.
La sospensione dell’infliximab porta spesso a recidive
I pazienti adulti con malattia di Crohn (n=207) che erano in remissione clinica da più di 6 mesi e che avevano ricevuto una terapia combinata di infliximab e immunosoppressori per almeno 8 mesi, sono stati assegnati in modo casuale (1:1:1) alla continuazione della terapia combinata (n=67), all’interruzione di infliximab (n=71) o all’interruzione della terapia immunosoppressiva (n=69). In un periodo di osservazione di 2 anni, 8 pazienti nel gruppo di combinazione (12%) hanno avuto una ricaduta, 25 nel gruppo di sospensione di infliximab (35%) e 6 nel gruppo di sospensione di immunosoppressori (9%).
I tassi di ricaduta a 2 anni sono stati del 14% (95% CI 4-23) nel gruppo di combinazione, del 36% (95% CI 24-47) nel gruppo di sospensione di infliximab e del 10% (95% CI 2-18) nel gruppo di sospensione degli immunosoppressori. Gli HR corrispondenti per la sopravvivenza libera da recidiva erano 3,45 (95% CI 1,56-7,69) per il gruppo di combinazione rispetto al gruppo di sospensione di infliximab (p=0,003) e 4,76 (1,92-11,11) per il gruppo di sospensione di immunosoppressori rispetto al gruppo di sospensione di infliximab (p=0,0004) (Fig. 1) .
Gli eventi avversi gravi più comuni sono stati le infezioni (quattro nel gruppo di combinazione, due nel gruppo di sospensione di infliximab e uno nel gruppo di sospensione dell’immunosoppressore) e l’esacerbazione della malattia di Crohn (tre, quattro e uno, rispettivamente). Non sono stati registrati decessi o tumori maligni.
La durata mediana della remissione è stata di 698 giorni (95% CI 668-727) nel gruppo di combinazione, ridotta a 684 giorni (95% CI 651-717) nel gruppo di sospensione di infliximab e a 706 giorni (95% CI 682-730) nel gruppo di sospensione degli immunosoppressori. La differenza nella sopravvivenza mediana ristretta nella remissione è stata di -14 giorni (95% CI -56-27) tra il gruppo di sospensione di infliximab e il gruppo di combinazione e di -22 giorni (95% CI -62-16) tra il gruppo di sospensione di infliximab e il gruppo di sospensione di immunosoppressori. Gli IC al 95% includevano entrambi la soglia di non inferiorità di -35 giorni.
Lo studio ha dimostrato un aumento del rischio di ricaduta a due anni nei pazienti che hanno ritirato l’infliximab rispetto a quelli che hanno continuato l’infliximab come monoterapia o in combinazione con un immunosoppressore. Al contrario, l’interruzione della terapia immunosoppressiva non ha avuto alcun effetto sul tasso di recidiva. Il ritrattamento con infliximab ha permesso un rapido recupero e il mantenimento della remissione nei pazienti che avevano avuto una ricaduta, e i tassi di fallimento del trattamento sono stati simili in tutti i gruppi di trattamento. Nonostante questo risultato, l’ipotesi di non inferiorità è stata respinta in termini di durata della remissione a due anni dalla sospensione di infliximab.
La remissione clinica sostenuta senza steroidi per due anni non differiva significativamente tra i tre gruppi. I motivi principali per cui non si raggiungeva una remissione clinica sostenuta senza steroidi erano la sospensione precoce e un punteggio CDAI** fluttuante di 150 o superiore, che non erano sistematicamente associati a una ricaduta confermata. La mancanza di una differenza nei tassi di ricaduta tra i pazienti che hanno continuato la terapia immunosoppressiva con infliximab e quelli che l’hanno interrotta conferma la mancanza di benefici clinici della terapia immunosoppressiva continua nei pazienti trattati con infliximab per una mediana di oltre due anni, scrivono il Prof. Louis e i suoi colleghi.
** CDAI=Indice di attività della malattia di Crohn
È interessante notare che non è stata osservata alcuna reazione acuta da infusione nel gruppo di pazienti che hanno interrotto l’infliximab e sono stati trattati di nuovo dopo un’interruzione del farmaco. Questa osservazione è coerente con la mancanza di sviluppo di anticorpi anti-infliximab in questo gruppo e anche con i risultati precedenti.
Perdita di tempo in remissione bassa
In sintesi, i risultati dello studio mostrano che l’interruzione di infliximab nei pazienti che ricevono una terapia di combinazione è associata a un aumento del rischio di ricaduta rispetto ai pazienti che continuano la terapia di combinazione e anche a quelli che sono passati a infliximab mono. Nel gruppo di pazienti che hanno avuto una ricaduta, la stragrande maggioranza ha risposto immediatamente al nuovo trattamento con infliximab, tanto che la perdita di tempo nella remissione in due anni è stata di sole 2-3 settimane.
Nei pazienti con malattia di Crohn che sono in remissione sostenuta senza steroidi con la terapia combinata con infliximab e immunosoppressori, l’interruzione di infliximab deve essere presa in considerazione solo dopo un’attenta considerazione dei rischi e dei benefici per ogni singolo paziente. L’interruzione degli immunosoppressori, invece, può essere in genere una strategia preferibile quando si prende in considerazione la de-escalation del trattamento, concludono gli autori.
Letteratura:
- Louis E, Resche-Rigon M, Lahari D, et al: Ritiro di infliximab o della terapia immunosoppressiva concomitante nei pazienti con malattia di Crohn in terapia combinata (SPARE): uno studio multicentrico, open-label, randomizzato e controllato. Lancet Gastroenterol Hepatol 2023; 8: 215-227; doi: 10.1016/S2468-1253(22)00385-5.
PRATICA DI GASTROENTEROLOGIA 2023; 1(1): 32-33
