La sorveglianza attiva è l’opzione preferita dopo l’intervento chirurgico per il seminoma di stadio I. Nello stadio I non seminoma, tuttavia, si raccomanda la chemioterapia adiuvante con un ciclo di BEP (con fattore di rischio di invasione linfovascolare). Nell’aftercare si utilizzano piani di follow-up basati sul rischio.
Il carcinoma testicolare è la malattia maligna più comune negli uomini tra i 20 e i 40 anni. In Svizzera, ogni anno viene diagnosticato un tumore al testicolo a circa 450 uomini, il che significa che i tumori al testicolo rappresentano solo l’1% di tutte le malattie maligne. Più di due terzi dei tumori testicolari vengono diagnosticati in fase iniziale (stadio I). La prognosi è eccellente, con una sopravvivenza cancro-specifica a 5 anni di >95%.
Gestione post-operatoria del seminoma di stadio I
È ancora controverso se si possano definire dei fattori di rischio prognostici per il seminoma di stadio I. Diverse valutazioni hanno affrontato questa domanda e i vari fattori di rischio di recidiva dopo l’orchiectomia senza trattamento adiuvante sono stati recentemente riassunti in una meta-analisi. La dimensione del tumore primario senza valore di cut-off, cioè come parametro continuo, è il miglior fattore di rischio convalidato; con ogni centimetro di aumento della dimensione del tumore primario, aumenta anche il rischio di recidiva. L’importanza dell’invasione stromale della rete testis, invece, è meno consolidata.
Il dibattito sulla terapia adiuvante per il seminoma di stadio I è stato rivisitato negli ultimi anni a causa di nuove scoperte:
- La sorveglianza attiva è una buona opzione nei pazienti senza fattori di rischio con un rischio accettabile e basso di recidiva.
- Per i pazienti con fattori di rischio, un ciclo di carboplatino AUC7 può fornire una protezione subottimale contro la recidiva.
Una recente valutazione dello Swedish-Norwegian Testicular Tumour Study Group (SWENOTECA) ha mostrato un basso tasso di recidiva, pari solo al 4% nei pazienti senza fattori di rischio (definiti come dimensioni >4 cm e invasione della rete testicolare). Tuttavia, nei pazienti con fattori di rischio, il tasso di recidiva dopo il carboplatino in dose singola era ancora relativamente alto, pari al 9,3%. Questi dati sono controversi, in quanto altri studi sono giunti a tassi di recidiva inferiori.
Attualmente si può affermare che le pazienti senza fattori di rischio non dovrebbero certamente ricevere un trattamento adiuvante. Questi pazienti devono ricevere una sorveglianza attiva secondo le linee guida pubblicate.
Il monitoraggio attivo può essere effettuato anche per i pazienti con fattori di rischio. Un’alternativa è la chemioterapia adiuvante con carboplatino in dose singola AUC7, anche se il beneficio è controverso.
Chemioterapia adiuvante per il non-seminoma in stadio I con 1× BEP
I pazienti con un non-seminoma in stadio I hanno un’indicazione per la terapia adiuvante se sono presenti fattori di rischio. Il fattore di rischio meglio documentato è l’invasione vascolare linfovascolare. Questo fattore di rischio determina la decisione terapeutica. La predominanza del carcinoma embrionale nell’istologia è un altro fattore di rischio per la recidiva, anche se il valore è controverso.
Dagli anni ’90, la terapia adiuvante per il non-seminoma di stadio I comprende due cicli di chemioterapia BEP (bleomicina, etoposide, cisplatino). La questione se siano necessari due cicli di BEP o se sia sufficiente un ciclo è stata affrontata in diversi piccoli studi prospettici e valutazioni retrospettive. Uno studio randomizzato ha confrontato la linfoadenectomia retroperitoneale con un ciclo di BEP in pazienti con o senza fattori di rischio. C’è stato un esito eccellente nel gruppo BEP, con il 99% di sopravvivenza libera da progressione dopo due anni. I dati di 571 pazienti dello SWENOTECA con un ciclo di BEP e un follow-up di quasi otto anni mostrano un tasso di recidiva del 3,2% nei tumori con invasione vascolare e dell’1,6% senza invasione vascolare, confermando l’efficacia a lungo termine della terapia con un ciclo di BEP.
Pertanto, si può affermare che nello stadio I non seminoma con presenza di invasione vascolare linfovascolare, la chemioterapia adiuvante dovrebbe essere somministrata con un solo ciclo di BEP. In assenza di fattori di rischio, il monitoraggio attivo è la gestione di scelta.
La riduzione costante dell’esposizione alla chemioterapia è importante perché la dose cumulativa di farmaci applicata ha implicazioni sulla tossicità precoce e a lungo termine. Il cisplatino causa un aumento del rischio di compromissione della funzione renale, perdita dell’udito, neuropatie e malattie cardiovascolari. L’esposizione all’etoposide è associata alla leucemia e alle sindromi mielodisplastiche, con questo effetto associato principalmente alle terapie ad alto dosaggio. La bleomicina può provocare tossicità polmonare, compresa l’ipertensione polmonare. portano alla fibrosi polmonare.
Valore dell’esame FDG-PET-CT nei tumori del testicolo
Viene ripetutamente sollevata la questione se la FDG-PET-CT debba essere utilizzata anche negli uomini con tumori a cellule germinali del testicolo. Le linee guida sono unanimi nell’affermare che l’esame PET-CT è fondamentalmente di nessun valore nei tumori del testicolo – la PET-CT non dovrebbe essere utilizzata di routine né nella stadiazione regolare, né per il monitoraggio primario della risposta o nel follow-up. I motivi sono che la PET-CT ha una bassa sensibilità e specificità per i tumori del testicolo e quindi non presenta alcun vantaggio rispetto alla tomografia computerizzata. L’esame PET-CT non porta quindi ad alcun guadagno di informazioni e non ha alcuna influenza sulle decisioni terapeutiche.
L’unica eccezione a questa regola è la situazione del paziente con seminoma metastatico che si ritrova con un grande tumore residuo dopo il completamento della chemioterapia. È importante notare che le seguenti osservazioni si riferiscono esclusivamente al seminoma; nel non seminoma, qualsiasi tumore residuo di >dimensioni di 1 cm deve essere resecato. La PET-CT non può fornire alcuna assistenza nel non-seminoma, perché il teratoma maturo è FDG-negativo e quindi si deve presumere un risultato falso-negativo della PET-CT fino al 30% dei casi.
E la PET-CT nei pazienti con seminoma e tumore residuo dopo la chemioterapia? In primo luogo, è necessario eseguire una TAC al termine della chemioterapia per verificare la risposta. L’ulteriore procedura dipende poi dalle dimensioni del tumore residuo: diversi studi hanno dimostrato che i tumori residui nel seminoma contengono esclusivamente necrosi se hanno una dimensione di <3 cm. In questo caso, non sono necessari ulteriori esami o terapie e il paziente può essere trasferito al consueto follow-up secondo le raccomandazioni svizzere. Tuttavia, se il tumore residuo è >3 cm, oltre alla necrosi potrebbe essere ancora presente del tessuto tumorale vitale. In questo contesto, la PET-CT può essere eseguita, ma non prima di otto-dieci settimane dal completamento della chemioterapia, per ridurre al minimo il rischio di risultati falsi-positivi. Il valore predittivo negativo della PET-CT è elevato (>90%) e in caso di PET-CT negativa il paziente può essere sottoposto a follow-up. Se il risultato della PET-CT è positivo, la procedura successiva non è chiara. Dati recenti suggeriscono che il potere predittivo positivo della PET-CT è molto limitato e solo del 25% circa. In questa situazione, si raccomanda di effettuare controlli regolari di follow-up mediante TAC e di iniziare un’ulteriore terapia solo se ci sono chiare indicazioni di una progressione. In linea di principio, i pazienti con tumori residui positivi alla PET dovrebbero essere discussi con un centro specializzato prima di iniziare il trattamento.
Terapia della recidiva
È importante distinguere diversi scenari clinici di recidiva. In caso di recidiva sotto sorveglianza attiva o dopo la chemioterapia o la radioterapia adiuvante, il trattamento è lo stesso come se ci fosse una malattia de novo.
Bisogna distinguere tra recidiva dopo la terapia con tre o quattro cicli di chemioterapia contenente cisplatino. Di seguito, viene discussa solo questa situazione clinica.
Non è ancora chiaro come questi pazienti debbano essere trattati al meglio. Lorch et al. hanno analizzato retrospettivamente oltre 1500 casi e hanno definito dei fattori di rischio prognostici e una classificazione dei gruppi di rischio. In una seconda analisi di questa coorte, è stata esaminata la sopravvivenza in base al trattamento scelto. Retrospettivamente, è stato riscontrato un vantaggio per l’uso della terapia ad alto dosaggio con successiva trasfusione di cellule staminali autologhe per tutti i gruppi di rischio. Tuttavia, altri dati dimostrano che la chemioterapia di salvataggio convenzionale può spesso avere successo e che il trattamento ad alte dosi dovrebbe essere somministrato solo in una linea successiva. Per chiarire questa importante questione, è attualmente in corso uno studio randomizzato internazionale (studio TIGER: chemioterapia TIP vs. doppia terapia ad alte dosi), anche in Svizzera (Ospedali Universitari di Zurigo, Berna, Ginevra). Poiché la recidiva dopo la chemioterapia con intento curativo è molto rara (circa 20 casi all’anno in Svizzera), questi pazienti devono essere assegnati a uno dei centri di studio. In questo modo, si può garantire un trattamento ottimale a tutti gli uomini svizzeri con recidiva. La terapia di salvataggio per i tumori a cellule germinali del testicolo non deve mai essere iniziata senza consultare un centro specializzato.
Raccomandazioni di follow-up
Nel 2010, un gruppo interdisciplinare svizzero ha pubblicato delle raccomandazioni sulla cura di follow-up. Queste raccomandazioni sono state adottate anche dal gruppo tedesco sul tumore del testicolo. Alla conferenza di consenso ESMO del 2016, le raccomandazioni sono state nuovamente semplificate e adattate e ora sono state adottate sia dagli oncologi (ESMO) che dagli urologi (EAU).
La base del follow-up consiste nell’adattare la frequenza delle visite e la modalità di imaging alla frequenza e al modello di recidiva. La diagnostica per immagini deve essere utilizzata con moderazione e le radiazioni ionizzanti tramite la TAC devono essere evitate il più possibile. In linea di massima, nel follow-up non è necessaria una TAC del torace, mentre l’addome deve essere controllato con una risonanza magnetica.
Fondamentalmente, si devono distinguere tre gruppi nell’assistenza post-terapia:
- Seminoma in stadio I (indipendentemente dalla terapia scelta)
- Stadio I non seminoma con sorveglianza attiva
- Tutti i pazienti con terapia adiuvante o curativa prevista con raggiungimento di una remissione completa.
Le attuali raccomandazioni di follow-up per i tre gruppi sono elencate nelle tabelle 1-3.
È importante sottolineare che queste raccomandazioni si applicano solo ai pazienti in remissione completa (per il non-seminoma dopo la chemio e l’eventuale intervento chirurgico; per il seminoma o reperti residui <3 cm o PET negativa se >3 cm). Se c’è una situazione di “prognosi sfavorevole” all’inizio della terapia, è necessario fornire un’assistenza di follow-up personalizzata.
Dopo cinque anni, il rischio di recidiva è estremamente ridotto e ammonta a <0,5%. In linea di principio, quindi, dopo cinque anni non sono necessarie determinazioni dei marcatori tumorali e non sono necessarie immagini regolari. L’attenzione si concentra sulla diagnosi precoce e sul trattamento delle tossicità tardive. Una volta all’anno, si raccomanda un controllo dei fattori di rischio cardiovascolare, della funzione renale e della funzione gonadica. Inoltre, gli uomini devono essere motivati ad aderire a uno stile di vita sano (niente nicotina, esercizio fisico sufficiente, niente sovrappeso, dieta equilibrata, poco alcol).
Messaggi da portare a casa
- Nel seminoma in stadio I, la sorveglianza attiva può essere raccomandata come opzione preferita nella maggior parte dei pazienti. I pazienti con fattori di rischio per la recidiva devono essere consigliati in merito alla terapia adiuvante con un ciclo di carboplatino AUC7.
- Nel non-seminoma di stadio I, la chemioterapia adiuvante con un ciclo di BEP deve essere somministrata ai pazienti con il fattore di rischio di invasione linfovascolare.
- La FDG-PET-CT deve essere utilizzata solo per i risultati residui >3 cm nei pazienti con seminoma metastatico dopo la chemioterapia.
- L’indicazione alla terapia ad alto dosaggio in caso di recidiva dipende da una serie di fattori. I pazienti con recidive devono essere trattati in centri specializzati.
- I piani di follow-up basati sul rischio dovrebbero essere utilizzati nel follow-up dei pazienti con tumori del testicolo.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2018; 6(1): 11-14
