Mentre il cancro vaginale è una rarità, i casi di cancro vulvare sono aumentati significativamente in tutto il mondo negli ultimi 20 anni. È il carcinoma femminile la cui incidenza sta aumentando più rapidamente. Se le lesioni precancerose vengono individuate, trattate e monitorate in tempo, la prognosi è buona. Un tumore manifesto, invece, porta spesso a operazioni gravi e non di rado a recidive letali. L’assistenza pre e post-cura è quindi ancora più importante, anche per le pazienti più anziane e dopo un’isterectomia.
Sia il carcinoma vulvare che quello vaginale insorgono spesso in relazione alle infezioni da HPV (virus del papilloma umano) (Fig. 1). Differenze e somiglianze sono state spiegate dal Prof. Dr. med. Andreas Günthert del gyn-zentrum Luzern in occasione del FomF Update Refresher Gynaecology, che si è svolto a Zurigo dal 2 al 4 dicembre. La conclusione: gli effetti di entrambe le malattie sulla qualità della vita sono spesso considerevoli, non da ultimo a causa della terapia necessaria, e molti casi potrebbero essere evitati con un’adeguata assistenza pre e post-operatoria. Le lesioni precancerose note come svolgono un ruolo importante in questo senso.
Carcinoma vaginale – una rarità
Come rarità medica, la diagnosi di “carcinoma vaginale” viene fatta meno di 50 volte all’anno in Svizzera, con un’incidenza di 0,4-1,2/100.000 donne. Colpisce soprattutto i pazienti anziani, con il 15% dei casi che si verificano tra i 20 e i 49 anni . Di solito si tratta di un carcinoma a cellule squamose, derivante da lesioni precancerose e spesso associato all’HPV. Con un tasso di sopravvivenza globale a 5 anni del 54%, la prognosi è piuttosto sfavorevole, il che, secondo il Prof. Günthert, è probabilmente dovuto, tra l’altro, alla mancanza di attenzione a questo quadro clinico e ai decorsi spesso subclinici. I sintomi spesso aspecifici, come prurito, macchie e dispareunia, rendono difficile una diagnosi precoce. I fattori di rischio per lo sviluppo del carcinoma vaginale sono simili a quelli del carcinoma del collo dell’utero, con la promiscuità e il fumo in cima alla lista. Si deve prestare particolare attenzione alle pazienti in stato di post-isterectomia con lesioni invasive o pre-invasive, poiché è molto probabile che le lesioni associate all’HPV possano recidivare nella vagina. Queste sono classificate come recidive nei primi dieci anni dopo l’isterectomia e come neoplasie di origine vaginale in seguito.
Classicamente, il carcinoma vaginale si sviluppa dalla neoplasia intraepiteliale vaginale (VaIN), per cui si distinguono solo due categorie secondo l’attuale classificazione dell’OMS: Lesione intraepiteliale squamosa di basso grado (LSIL) e lesione intraepiteliale squamosa di alto grado (HSIL) (Tab. 1). LSIL, che corrisponde all’ex VaIN 1, non è più considerata una condizione precancerosa, il che dovrebbe evitare un trattamento eccessivo. La situazione dei dati relativi al lichen sclerosus e al lichen planus come potenziali lesioni precancerose è meno chiara. Mancano studi significativi per valutare il rischio di degenerazione. Il tasso di conversione di HSIL in carcinoma è di circa il 2-5% – e una terapia adeguata può prevenire la progressione. Di solito si tratta di un trattamento laser, anche se più della metà delle lesioni precancerose si ripresenta. Perciò una buona assistenza post-vendita è di grande importanza. Imiquimod può essere utilizzato off-label come alternativa alla terapia laser. In questo caso, il tasso di guarigione è di circa l’86% – ma spesso con notevoli effetti collaterali. Nei casi più estesi si ricorre anche alla brachiterapia, che però richiede una cura a lungo termine della pelle vaginale per evitare che si attacchi. Oltre alla terapia e alla cura successiva, anche la prevenzione delle lesioni precancerose è importante per evitare lo sviluppo di carcinomi vaginali. Pertanto, la vaccinazione contro l’HPV comporta una riduzione del rischio stimata in circa il 60%. Il PAP e l’HPV test regolari, soprattutto dopo l’isterectomia dovuta a un carcinoma cervicale o a una lesione pre-invasiva, possono anche aiutare a individuare eventuali lesioni precancerose e recidive il più precocemente possibile.
Se si verifica un carcinoma vaginale, viene classificato secondo la classificazione FIGO (Tabella 2) . È importante notare che, per definizione, non deve esserci alcun coinvolgimento della vulva o della cervice. Questo perché anche se la maggior parte del carico tumorale si trova nella vagina, ma la vulva o il collo dell’utero sono colpiti, la neoplasia è considerata un carcinoma cervicale o vulvare. La terapia del carcinoma vaginale è difficile a causa della sua rarità e del panorama di studi scarsamente popolato. La maggior parte delle considerazioni terapeutiche si presentano in analogia con le raccomandazioni per il carcinoma cervicale e vulvare. In linea di principio, è necessaria una gestione interdisciplinare. Mentre l’intervento chirurgico mediante colpectomia o emicolpectomia e, se necessario, isterectomia è l’opzione principale per i tumori localmente limitati (FIGO I), la chirurgia deve essere valutata rispetto alla radiochemioterapia primaria per i carcinomi in stadio II-IV. Va notato che l’irradiazione degli organi pelvici e della pelle vaginale è problematica, soprattutto per le donne sessualmente attive. Secondo il Prof. Günthert, l’operazione può essere sicuramente vantaggiosa in termini di qualità di vita. Tuttavia, una buona ricostruzione è indispensabile e spesso complessa da realizzare. Per i tumori in stadio I con un diametro massimo di 4 cm e risultati linfonodali negativi alla diagnostica per immagini, viene sempre più spesso eseguita una biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) da una profondità di infiltrazione di 1 mm. Questo a volte è difficile a causa delle complesse e variabili vie di drenaggio linfatico. Bisogna ricordare che il terzo vaginale superiore tende a drenare pelvicamente, il terzo inferiore tende a drenare inguinalmente e il terzo medio in entrambe le direzioni. Pertanto, il rilevamento pelvico e inguinale è mirato. A seconda dei risultati, può seguire la dissezione dei linfonodi, il debulking e, se necessario, la postradiazione.
La vulva: un organo complesso
A differenza del carcinoma vaginale, i dati relativi al carcinoma vulvare sono più solidi. Essendo un organo meno dipendente dagli ormoni e anatomicamente molto più complesso, la vulva è molto più suscettibile al cancro. Nella sua conferenza, il Prof. Günthert ha parlato dell’importanza dell’anatomia per la diagnosi e il trattamento del cancro vulvare, in particolare dei diversi compartimenti. Nella classificazione anatomica, l’origine ontogenetica gioca un ruolo importante. Quindi la vulva in senso stretto si sviluppa separatamente dalle grandi labbra, dal mons pubis e dall’ano. Solo la parte ventrale dell’ano tra le ore 11 e le ore 1 appartiene in senso stretto alla ginecologia e al sottocomparto centrale della vulva. Un carcinoma in quest’area sarebbe quindi un carcinoma vulvare e non anale. Secondo Höckel et al. La vulva ontogenetica può essere divisa in tre compartimenti: La vulva interna, che comprende il vestibolo, la vulva media con il glande e le labbra minora e la vulva esterna, lo spazio interlabiale.
La stadiazione del cancro vulvare è stata adattata quest’anno e si basa per la prima volta su dati prospettici per valutare la prognosi (Tab. 3) [2]. Mentre questo tende ad essere favorevole nei carcinomi HPV-positivi, è meno favorevole nei casi HPV-negativi e molto scarso nelle recidive linfonodali inguinali o pelviche. Un buon follow-up è quindi di estrema importanza anche per il carcinoma vulvare. In questo caso, le recidive inguinali possono essere individuate precocemente, ad esempio con l’ecografia. In generale, più di tre quarti delle recidive si verificano nei primi tre anni. Il 20-50% dei pazienti è colpito da una recidiva locale, di cui il 70% presenta almeno una seconda recidiva. Le recidive inguinali e pelviche, invece, si verificano nel 3-9% dei casi – con un tasso storico di sopravvivenza globale a 5 anni inferiore al 25%. Tuttavia, negli ultimi anni è stato possibile migliorare in modo significativo la situazione grazie alla SLNB e alla gestione appropriata attraverso la chirurgia, la radioterapia e, se necessario, la chemioterapia. In un’analisi più recente, la metà delle donne con recidiva inguinale di cancro vulvare era ancora viva dopo sei anni [3]. I fattori di rischio per il ritorno della malattia sono le metastasi linfonodali, il lichen sclerosus e la resezione non nel tessuto sano.
Il trattamento del carcinoma vulvare è una grande sfida sia per i medici che per le pazienti, non solo per l’elevato tasso di recidiva. Anche l’alto tasso di complicanze e i danni a lungo termine della terapia sono problematici. Questo porta spesso a disturbi della guarigione delle ferite e a linfedema dopo la linfoadenectomia. Per evitare problemi di guarigione della ferita, il Prof. Günthert raccomanda uno stoma profilattico di sollievo dell’intestino per tre mesi dopo l’intervento, ma questo spesso incontra la resistenza dei pazienti. La tecnica ricostruttiva che utilizza la chirurgia dei lembi è di grande importanza per la qualità della vita. Ad esempio, solo una buona ricostruzione permette di sedersi senza tensioni, per non parlare dei rapporti sessuali. Ciò richiede un alto livello di competenza tra i medici e anche nell’assistenza infermieristica, che può essere garantita, tra l’altro, da infermieri specializzati in cure pelviche . La procedura chirurgica per il carcinoma vulvare è soggetta a continui cambiamenti, con l’attenzione attualmente rivolta al margine di sicurezza e alla gestione dei linfonodi. Mentre in passato si consigliava una distanza di sicurezza di 8 mm, oggi è di 5. Tuttavia, secondo il Prof. Günthert, 2 mm sono probabilmente sufficienti. E anche alla SLNB stanno accadendo delle cose. Pertanto, la doppia etichettatura con tecnezio e blu patent potrebbe presto essere sostituita da tecnezio e verde indocianuro (ICG). Uno studio pubblicato di recente ha anche dimostrato che la linfoadenectomia inguinofemorale combinata con la radioterapia è superiore alla sola radioterapia se il coinvolgimento linfonodale supera i 2 mm [4].
Per quanto riguarda la terapia sistemica del carcinoma vulvare, molte domande rimangono attualmente senza risposta. La terapia adiuvante, ad esempio, non è mai stata studiata sistematicamente; le raccomandazioni sono per lo più estrapolazioni da studi sul carcinoma cervicale. Attualmente, la terapia di sistema consiste in un concetto multimodale con chemioradioterapia. Tuttavia, nel prossimo futuro, gli inibitori del checkpoint potrebbero essere sempre più utilizzati anche nel carcinoma vulvare, per il quale finora esistono solo casi isolati. Anche l’elettrochemioterapia – una procedura particolarmente indicata per i tumori maligni superficiali – potrebbe acquisire maggiore importanza. Lo studio ELECHTRA è attualmente in corso.
Panoramica delle lesioni precancerose della vulva
Come nel caso del carcinoma vaginale, anche le lesioni precancerose svolgono un ruolo significativo nello sviluppo e quindi nella prevenzione del carcinoma vulvare. La loro incidenza è aumentata del 400% negli ultimi 20 anni, determinando un aumento parallelo dei casi di carcinoma. La classificazione delle lesioni precancerose è stata adattata due anni fa (Tab. 4) . In linea di principio, viene fatta una distinzione tra lesioni associate all’HPV e non associate all’HPV, per cui ora esistono tre categorie di lesioni precancerose non associate all’HPV. Tuttavia, questi non includono tutte le lesioni precancerose, come ha sottolineato il Prof. Günthert. La malattia di Paget, per esempio, non è ancora inclusa nella classificazione. Attualmente, sono noti tre modi in cui le lesioni precancerose della vulva si sviluppano in carcinomi. Il tasso più alto di degenerazione si riscontra nelle lesioni precancerose non associate al HPV che presentano una mutazione di p53. Questi si sviluppano in un carcinoma vulvare in oltre l’80% dei casi. Un’altra via di carcinogenesi delle lesioni precancerose non associate al HPV passa attraverso mutazioni alternative come PIK3CA, HRAS o PTEN. Nel complesso, queste due vie patogenetiche sono responsabili del 40-50% dei tumori vulvari e tendono a colpire le pazienti più anziane. Il restante 50-60% dei carcinomi vulvari deriva da lesioni precancerose associate all’HPV. Le HSIL sono diagnosticate molto frequentemente, ma si sviluppano in carcinoma solo nel 4-9% dei casi. È importante notare che una volta individuata un’infezione da HPV ad alto rischio nella cervice, il rischio di lesioni precancerose vulvari è altrettanto elevato. Ad esempio, uno studio della Clinica femminile di Lucerna, non ancora pubblicato, mostra che l’83% delle pazienti che hanno avuto una conizzazione legata all’HPV erano anche HPV-positive nella vulva. La conseguenza: dopo la conizzazione, l’esperto raccomanda controlli regolari di follow-up, che dovrebbero includere la vulva.
Se viene diagnosticato l’HSIL della vulva, il trattamento avviene solitamente con il laser o con la chirurgia – con un tasso di recidiva del 51%. Il follow-up è quindi estremamente importante anche in questo caso. Analogamente all’HSIL della vagina, l’imiquimod può essere utilizzato anche off-label. Il Cidofovir è in fase di studio in questa indicazione. Secondo i dati attuali, la vaccinazione HPV può ridurre il tasso di recidiva locale dopo HSIL. A causa del rischio più elevato di degenerazione, una dVIN (Neoplasia Intraepiteliale Vulvare di tipo differenziato) deve essere resecata nel tessuto sano. Anche il lichen sclerosus, come precursore della d-VIN, richiede una buona terapia e vulvoscopie annuali per prevenire lo sviluppo del carcinoma. Questo si verifica in circa il 3-7% dei casi ed è stato dimostrato che è inferiore con una buona compliance.
Congresso: Aggiornamento FomF Aggiornamento Ginecologia
Fonte:
- Conferenza “Aggiornamento oncologia ginecologica: vulva e vagina” del Prof. Dr med. Andreas Günthert al Forum per la Formazione Medica Continua (FomF) Aggiornamento Aggiornamento Ginecologia, 03.12.2021, Zurigo.
Letteratura:
2 Olawaiye AB, et al: Stadiazione FIGO per il carcinoma della vulva: revisione del 2021. Int J Gynaecol Obstet 2021; 155(1): 43-47.
Frey JN, et al: La recidiva all’inguine dovrebbe ancora essere considerata come una situazione palliativa nelle pazienti con cancro vulvare? Una breve relazione. Int J Gynecol Cancer 2016; 26(3): 575-579.
Oonk MHM, et al: Radioterapia rispetto alla linfoadenectomia inguinofemorale come trattamento per le pazienti con cancro vulvare con micrometastasi nel linfonodo sentinella: risultati di GROINSS-V II. J Clin Oncol 2021; 39(32): 3623-3632.
InFo ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA 2022; 10(2): 20-22
