Agire con una prospettiva biopsicosociale

La farmacoterapia della depressione fa parte di un processo di trattamento globale basato su un modello biopsicosociale. In sostanza, più grave è la depressione, maggiore è l’evidenza del trattamento antidepressivo.

La farmacoterapia è un pilastro importante nel trattamento della depressione. Il trattamento di successo di una persona che soffre di depressione richiede sempre una prospettiva biopsicosociale (Fig. 1). Molti pazienti non rispondono alla terapia iniziale. Un atteggiamento del medico caratterizzato da speranza e orientamento alle risorse, nonché l’esperienza con diverse strategie terapeutiche, sono fattori essenziali per un trattamento sufficiente della depressione.

Indicazione per il trattamento farmacologico

La linea guida S3 raccomanda un “supporto di attesa attiva” per quindici giorni per gli episodi depressivi lievi “quando si può presumere che i sintomi si attenueranno senza un trattamento attivo”. Per gli episodi moderati e gravi, si raccomanda una terapia immediata. Mentre la farmacoterapia o la psicoterapia sono consigliate per gli episodi lievi e moderati, una combinazione di entrambe è il trattamento di scelta per la depressione maggiore.

Complessivamente, le prove per il trattamento farmacologico degli episodi depressivi lievi sono significativamente più basse rispetto a quelle per la depressione moderata e grave e, secondo la linea guida, sono raccomandate solo su richiesta esplicita del paziente. Il trattamento farmacologico è assolutamente indicato per la depressione grave. Il trattamento farmacologico della depressione grave e soprattutto delirante è spesso anche la base per rendere possibile un trattamento psicoterapeutico efficace.

La terapia della depressione unipolare differisce in modo significativo da quella della depressione bipolare. L’articolo si concentra sulla depressione unipolare. Alcune caratteristiche specifiche del trattamento della depressione bipolare sono evidenziate nella tabella 1.

Scelta degli antidepressivi

I confronti di efficacia e le meta-analisi hanno mostrato la superiorità degli antidepressivi rispetto al placebo, ma nessuna differenza molto chiara tra le diverse sostanze. Le ragioni principali sono i disegni di studio spesso poco significativi o i campioni troppo piccoli, nonché l’eterogeneità della malattia.

Quando si seleziona la sostanza, si devono considerare fattori come l’efficacia precedente, le comorbidità, le caratteristiche psicopatologiche (in particolare i disturbi del sonno, l’agitazione, la suicidalità, le manie, il disturbo pulsionale, l’ansia) e la bipolarità, oltre all’esperienza del medico con la sostanza. La Tabella 1 fornisce una lista di controllo per aiutare il processo decisionale.

Gli antidepressivi più vecchi (di prima generazione) sono i triciclici (TCA). A causa dei loro effetti collaterali (ad esempio, effetto anticolinergico, cardiotossicità, aumento di peso), oggi vengono utilizzati molto meno frequentemente rispetto agli antidepressivi di seconda e terza generazione, sviluppati successivamente. Tuttavia, sono ancora un’opzione, soprattutto per i pazienti con depressione grave che non rispondono adeguatamente ad altri antidepressivi. Gli antidepressivi autorizzati in Svizzera, la loro assegnazione ai meccanismi d’azione e alcune caratteristiche delle sostanze sono riportate nella tabella 2.

Motivare il paziente

Poiché la depressione è spesso accompagnata da disperazione, ansia e incapacità di prendere decisioni, il medico dovrebbe dedicare molto tempo a una spiegazione individuale orientata ai sintomi angoscianti e alla motivazione per un trattamento consigliato. Le esperienze dell’anamnesi farmacologica devono essere convalidate e incluse nel processo decisionale partecipativo per la raccomandazione terapeutica individuale. Soprattutto all’inizio della farmacoterapia, si devono programmare consultazioni frequenti (almeno una volta alla settimana) o appuntamenti telefonici per sostenere il paziente nella sua terapia. Il materiale informativo, l’inclusione di parenti o di persone interessate (“peer-to-peer”) possono essere di supporto. Un alto livello di ambivalenza dovuto alla malattia o alle componenti deliranti, che possono verificarsi nella depressione maggiore, può rendere difficile essere pronti per una terapia antidepressiva adeguata.

Dosaggio e controlli di routine

Gli antidepressivi vengono dosati gradualmente. Secondo le linee guida, il dosaggio medio giornaliero dovrebbe essere raggiunto entro la prima settimana. Dovrebbe esserci un miglioramento dei sintomi entro le prime tre settimane. La durata dell’azione nei pazienti anziani è spesso più lunga (circa sei settimane). Inoltre, la terapia deve essere iniziata con dosi più basse nelle persone anziane.

Poiché alcuni antidepressivi hanno effetti collaterali, soprattutto all’inizio, che spesso diminuiscono o scompaiono nel corso del trattamento (ad esempio, nausea o aumento dell’ansia nel caso degli SSRI), è necessario informare i pazienti in anticipo sul corso temporale del trattamento, al fine di sostenerli nel non interrompere il farmaco troppo presto. Soprattutto i pazienti che hanno una storia di interruzione della terapia farmacologica a causa degli effetti collaterali, beneficiano di una fase di up-dosing più lunga. La somministrazione di antidepressivi in gocce (escitalopram, paroxetina, sertralina, vortioxetina) è adatta a questo scopo.

Di norma, si inizia con una monoterapia. In caso di forte stress dovuto a disturbi del sonno, pensieri circolari, paure e pensieri suicidi, può essere utile anche una terapia combinata (AD attivante + AD sedante o neurolettico atipico; temporanea, cioè della durata massima di 3-4 settimane, aggiunta di benzodiazepine). Nella depressione delirante, la terapia combinata di un antidepressivo e di un neurolettico atipico è indicata fin dall’inizio.

Prima di iniziare la terapia antidepressiva, viene prelevato un campione di sangue (emocromo, creatinina, enzimi epatici, elettroliti, TSH, glicemia, HbA1c), vengono misurati i segni vitali e il peso corporeo, oltre a un ECG per il monitoraggio di routine, informazioni sugli effetti collaterali, compreso il potenziale aumento dei pensieri suicidi e informazioni sulla capacità di guida.

A seconda della sostanza, delle comorbidità, dell’età, dei disturbi e del profilo degli effetti collaterali, si raccomandano inizialmente esami di controllo (soprattutto ECG, emocromo, valori epatici e renali) a intervalli di un mese (per maggiori informazioni sulla rispettiva sostanza, consulti www.compendium.ch).

Cosa fare in caso di risposta insufficiente?

Spesso, le persone aspettano troppo a lungo prima di cambiare la loro strategia terapeutica. Tuttavia, se non c’è risposta, la strategia terapeutica deve essere modificata dopo la quarta settimana di trattamento con una dose standard. Un miglioramento di almeno il cinquanta per cento è definito come una risposta rilevante. Gli strumenti di screening (“Montgomery and Asberg Depression Rating Scale”, MADRS; “Hamilton Rating Scale for Depression”, HAMD), che registrano lo sviluppo dei sintomi, sono adatti come ausilio per questo processo decisionale.

In caso di mancata risposta ( <25% di miglioramento) o di miglioramento insufficiente (risposta parziale: 25-49% di miglioramento), esistono diverse opzioni farmacologiche:

L’antidepressivo viene dosato. Un livello di farmaco (“monitoraggio terapeutico del farmaco”) può supportare la decisione in merito all’ulteriore corso dell’azione, fornendo indicazioni per l’assunzione mancante o irregolare della sostanza e per l’abbassamento o l’aumento dei livelli plasmatici a causa di varianti di metabolizzazione (compresa la metabolizzazione alterata dovuta alla co-medicazione). Le prove esistono soprattutto per il TZA e la venlafaxina. In caso di mancata risposta ripetuta e di effetti collaterali gravi, può essere presa in considerazione la genotipizzazione CYP (non coperta dall’assicurazione di base).
La sostanza antidepressiva viene modificata. Si consiglia di passare a una sostanza con un diverso meccanismo d’azione.
Viene installata una terapia combinata di due antidepressivi (“add on”, in particolare SSRI + mianserin o mirtazapina).
Si effettua una terapia di potenziamento, ossia si integra l’antidepressivo con un’altra sostanza. Il litio (evidenza elevata, soprattutto per la suicidalità) o un neurolettico atipico (ad esempio quetiapina, olanzapina, risperidone, aripiprazolo, amisulpride) sono adatti a questo scopo. Le strategie di potenziamento (con evidenze inferiori) comprendono anche gli ormoni tiroidei, la lamotrigina (soprattutto per la depressione bipolare), il pramipexolo, il metilfenidato e la buprenorfina. La maggior parte delle sostanze per l’aumento sono off-label, il che comporta un dovere di informazione particolarmente attento nei confronti del paziente.

Con tutti i cambiamenti, è indicato un monitoraggio regolare dell’effetto e degli effetti collaterali (almeno una volta alla settimana). In linea di principio, un antidepressivo non dovrebbe essere interrotto bruscamente, ma piuttosto eliminato gradualmente. Con l’interruzione brusca, in alcuni pazienti sono stati descritti fenomeni di interruzione (ad esempio, con venlafaxina e paroxetina).

La genotipizzazione delle varianti ABCB1, che influenzano la farmacocinetica di molti antidepressivi, fornisce indizi per la selezione dell’antidepressivo e per la regolazione della dose. Il test ABCB1 non è una prestazione obbligatoria dell’assicurazione sanitaria.

I TCA come terapia infusionale erano un’opzione rilevante per il trattamento della depressione maggiore resistente al trattamento fino a pochi anni fa, soprattutto in ambito ospedaliero. Le fiale per le terapie infusionali (clomipramina, maprotilina) purtroppo non sono più in commercio; la maprotilina non è più disponibile nemmeno per la somministrazione orale.

L’obiettivo terapeutico è la remissione, quando possibile (MADRS ≤10; HAMD ≤7).

Raccomandazioni per la durata dell’assunzione

Una richiesta frequente dei pazienti è quella di interrompere gli antidepressivi dopo la terapia acuta, quando i sintomi depressivi sono scomparsi o migliorati in modo significativo. Poiché il rischio di ricaduta dopo un episodio acuto è elevato, si raccomanda una terapia di mantenimento da sei a nove mesi (a causa degli effetti positivi in termini di neuroplasticità) allo stesso dosaggio. Il rischio di ricaduta è particolarmente elevato nella depressione grave e psicotica. Se il paziente e il medico decidono di ridurre o interrompere completamente il trattamento farmacologico, questo deve avvenire gradualmente e sotto regolare monitoraggio.

Se i pazienti hanno episodi depressivi ricorrenti, un ulteriore trattamento antidepressivo è utile come profilassi delle ricadute dopo la terapia di mantenimento; la durata e la dose dipendono dalla frequenza e dalla gravità degli episodi depressivi.

Opzioni di terapia antidepressiva alternativa o complementare

Oltre alla terapia farmacologica, sono disponibili altre opzioni terapeutiche biologiche e psicoterapeutiche, nonché metodi basati sulla mindfulness, che possono essere utilizzati come monoterapia o per integrare la farmacoterapia, con l’obiettivo di ottenere una remissione o almeno la migliore risposta possibile dei sintomi depressivi. Anche il sostegno nella sfera sociale, ad esempio con problemi finanziari e professionali, famiglie monoparentali o situazioni di esclusione, ha effetti positivi.

La terapia elettroconvulsiva (ECT) è descritta come il trattamento di scelta per la depressione grave che risponde in modo inadeguato ad altre terapie. Altri metodi biologici consolidati sono la terapia della luce (trattamento di prima linea per la depressione stagionale) e la terapia da svegli.

Esistono prove di efficacia anche per la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva, la stimolazione del nervo vago, la stimolazione transcranica a corrente diretta, la stimolazione cerebrale profonda, il trattamento con ketamina e la terapia con Botox. Anche gli ormoni sessuali, gli acidi grassi omega-3 e le sostituzioni vitaminiche (acido folico, vit. B12, vit. B6, vit. D) sono discussi nella letteratura scientifica. Non sono ancora considerati una prestazione assicurativa di base nel trattamento della depressione, e la terapia della luce richiede solitamente una richiesta di copertura dei costi. L’effetto attivante e stabilizzante dell’umore dell’esercizio fisico regolare può essere citato anche come metodo di terapia biologica.

Esistono buone prove per le terapie psicoterapeutiche (in particolare. terapia cognitivo-comportamentale, terapia interpersonale, terapia degli schemi, Sistema di Analisi Cognitiva Comportamentale della Psicoterapia [CBASP]), sia da soli che in combinazione. La combinazione della farmacoterapia con il trattamento psicoterapeutico sembra particolarmente adatta in termini di efficienza ed efficacia sostenuta. Più grave è la depressione, più è indicata la terapia farmacologica.

Messaggi da portare a casa

La farmacoterapia della depressione fa parte di un processo di trattamento globale basato su un modello biopsicosociale.
I farmaci di prima scelta sono solitamente le sostanze di terza generazione.
La scelta della sostanza si basa sull’esperienza precedente del paziente, sulla gravità e sulle anomalie psicopatologiche, sulle malattie comorbide del paziente e sul profilo degli effetti collaterali dell’antidepressivo.
Se non c’è risposta a un antidepressivo dopo tre o quattro settimane, si deve cercare di cambiare la strategia terapeutica.
Più grave è la depressione, maggiore è l’evidenza del trattamento antidepressivo.
Nella depressione delirante, è indicata la combinazione con un antipsicotico atipico.

Ulteriori letture:

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