Data l’ampia varietà di opzioni terapeutiche mirate oggi disponibili, i criteri basati sull’evidenza sono uno strumento importante. Gli esperti internazionali ne hanno parlato in occasione della riunione annuale dell’SGDV.
Mentre in passato le opzioni di trattamento erano limitate agli steroidi e ai prodotti topici, oggi esistono diverse terapie sistemiche convenzionali e l’approvazione sul mercato dei biologici ha rivoluzionato le opzioni di trattamento. Quasi ogni anno sono disponibili sul mercato nuovi rappresentanti di queste sostanze immunomodulanti. Secondo l’attuale comprensione patogenetica, la psoriasi è considerata una malattia sistemica in cui non è colpita solo la pelle. Come sappiamo oggi, si tratta di una disregolazione geneticamente determinata del sistema immunitario. Le comorbidità sono comuni: oltre all’artrite psoriasica, alle malattie intestinali, all’obesità, al diabete e alle malattie cardiovascolari, aumenta anche la prevalenza di disturbi mentali.
“Terapie mirate e correlazioni immunologiche
Come base per la terapia più adeguata possibile, è importante comprendere i modelli immunologici, sottolinea il relatore [1]. Da un lato, l’aumento della proliferazione dei cheratinociti porta clinicamente all’acantosi e alla parakeratosi. A livello di cellule immunitarie, il sistema immunitario innato viene attivato; le cellule presentanti l’antigene dalle cellule progenitrici generano le cellule TH17, che producono sostanze messaggere che mediano l’infiammazione. D’altra parte, sono coinvolte le cellule TH1, che producono principalmente interferone-gamma, con conseguente distruzione dei cheratinociti dello strato basale in particolare. Questo si manifesta clinicamente nel modello di interfaccia lichenoide. Una caratteristica comune di questi due programmi è la subunità p40 delle citochine IL12 e IL23. Ustekinumab, un inibitore di IL12/IL23, si lega a questa subunità p40 delle citochine IL12 e IL23. I nuovi inibitori dell’IL23 (risankizumab, tildrakizumab, guselkumab) bloccano la subunità p19 dell’IL-23. Insieme agli antagonisti dell’IL17 (brodalumab, ixekizumab, secukinumab) e ai bloccanti del TNFα (adalimumab, infliximab, etanercept), questi agenti sono tra i terapici della psoriasi più efficaci oggi disponibili. La maggior parte dei pazienti risponde molto bene a queste moderne terapie biologiche. Le domande che sorgono in relazione agli alti costi della terapia: quali pazienti ricevono questo trattamento efficace ma costoso e in quale fase della malattia?
I biologici: una nuova generazione di sostanze attive altamente potenti
L’introduzione dei biologici ha ampliato in modo significativo lo spettro terapeutico nel trattamento della psoriasi. I biologici sono anticorpi prodotti con la tecnologia del DNA ricombinante che mirano alla funzione delle citochine, che agiscono come mediatori dell’infiammazione. I biologici funzionano in modo rapido ed efficace. Si tratta di immunomodulatori che intervengono in modo specifico sul sistema immunitario. Poiché si tratta di molecole proteiche che si rompono nello stomaco, non possono essere assunte sotto forma di compresse, ma devono essere iniettate per via sottocutanea o somministrate per infusione. Attualmente, i costi per i preparati di questa classe di farmaci sono significativamente più alti rispetto alle terapie sistemiche convenzionali o al trattamento locale, il che è legato al processo di produzione tecnicamente impegnativo, che è più costoso rispetto ai farmaci di sintesi chimica. Un criterio pragmatico per l’indicazione alla terapia con biologici è la presenza di resistenza alla terapia rispetto al trattamento locale e alle terapie sistemiche convenzionali, nonché l’infestazione dell’area della psoriasi di oltre il 10% della pelle (PASI>10) o una grave limitazione della qualità di vita (ad esempio, con infestazione sui palmi delle mani, sulle piante dei piedi, sul viso o nell’area genitale).
Nel caso di un grado di espressione lieve (PASI <10), il trattamento è solitamente con una terapia locale. Oltre ai preparati topici steroidei e non steroidei, in Svizzera viene utilizzata con relativa frequenza anche la terapia della luce. Nei casi in cui questi metodi di trattamento non hanno successo e i sintomi sono da moderati a gravi, sono indicate le terapie sistemiche. Le classiche terapie sistemiche convenzionali per la psoriasi includono il metotrexato (MTX), la ciclosporina, gli esteri fumarici e talvolta l’acitretina. Per tutte le opzioni di trattamento, l’efficacia e la tollerabilità della terapia in corso devono essere monitorate regolarmente e modificate se necessario (ad esempio, cambiando il principio attivo o la dose).
Due argomenti chiave per l’inizio precoce della terapia
Oltre alla gravità oggettiva (Psoriasis Area Severity Index, PASI), le limitazioni della qualità di vita (ad esempio, Dermatology Life Quality Index, DLQI), la risposta ad altre terapie e il profilo di rischio individuale sono criteri importanti per decidere se e quanto precocemente utilizzare i costosi biologici. Sulla base dei dati attuali e dell’esperienza nella pratica clinica, esistono anche le seguenti due ipotesi che giustificano l’uso dei biologici nell’espressione dei sintomi da moderata a grave e, a seconda del profilo di rischio individuale (predisposizione genetica), in una fase iniziale del decorso della malattia:
- Ipotesi 1: lo sviluppo della comorbilità può essere prevenuto.
- Ipotesi 2: L’inizio precoce della terapia influenza positivamente il decorso della malattia.
Ipotesi 1: lo sviluppo della comorbilità può essere prevenuto. Esistono prove che le comorbidità associate alla psoriasi (ad esempio, artrite, malattie cardiovascolari e metaboliche) possono essere ridotte attraverso l’uso di biologici. Queste malattie concomitanti sono oggi sempre più prese in considerazione. Si raccomanda lo screening delle comorbidità comuni. Una terapia farmacologica efficace e la modifica dello stile di vita sono più efficaci se combinate; per esempio, è stato dimostrato che quando i pazienti con psoriasi in sovrappeso riducono il loro peso, i farmaci funzionano meglio. Anche la riduzione dello stress può portare a un miglioramento dei sintomi.
Secondo il relatore, un modello esplicativo per lo sviluppo delle comorbidità è che le sostanze messaggere proinfiammatorie, che si diffondono dalla pelle in altri sistemi di organi, svolgono un ruolo decisivo nei processi eziologici. Intervenendo precocemente nel processo della malattia a livello delle cellule immunitarie, potrebbe essere possibile ridurre il rischio di comorbidità, spiega il Prof. Eyerich. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per poter fare affermazioni più chiare in merito. Attualmente, la base di dati è ancora piccola, in parte a causa dei costi elevati e del grande impegno degli studi epidemiologici a lungo termine. Tuttavia, esistono studi più piccoli in cui è stato possibile dimostrare gli effetti della terapia sulle comorbidità cardiovascolari. In uno di questi studi, l’angiografia coronarica CT ha mostrato una riduzione delle placche aterosclerotiche dopo il trattamento con inibitori del TNFα e antagonisti dell’IL17 per un periodo di un anno [3]. Questo ha colpito soprattutto le placche precoci, che erano attive dal punto di vista infiammatorio. I risultati di questo studio indicano che i biologici attualmente disponibili contribuiscono alla profilassi delle comorbilità, e che più precoce è l’inizio della terapia, maggiore è l’efficacia. Se la pelle senza aspetto equivalga o meno a una riduzione dell’attività infiammatoria è una questione che non è stata ancora completamente chiarita ed è legata a questo.
Ipotesi 2: l’inizio precoce della terapia ha un’influenza positiva sul decorso della malattia. La decifrazione della base genetica dello sviluppo della psoriasi è oggetto degli attuali sforzi di ricerca. Esiste l’ipotesi che la predisposizione genetica possa portare allo sviluppo parallelo di malattie correlate (Fig. 1) . Il TH17 non è quindi solo un immunomodulatore per la psoriasi, ma ha anche il potenziale di contribuire allo sviluppo dell’artrite reumatoide, della sindrome infiammatoria intestinale, della malattia di Crohn e della SM. A causa di mutazioni genetiche che predispongono maggiormente a una risposta immunitaria TH17, si può sviluppare una o l’altra indipendentemente. Gli attuali risultati della ricerca mostrano che, nonostante la pelle priva di lesioni, le cellule T di memoria residenti possono essere rilevate nelle biopsie cutanee dopo il trattamento con agenti immunomodulatori (ad esempio, il TNFα) [4]. Le cellule T di memoria residenti formano la memoria immunologica locale e probabilmente svolgono un ruolo nella recidiva che si ripresenta nelle stesse parti del corpo, spiega il Prof. Eyerich. Se non viene trattata, la psoriasi porta a una grande popolazione di cellule T di memoria residenti, che contribuiscono alla cronicizzazione. Attualmente sono in corso studi in Scandinavia e in Germania per determinare se il trattamento precoce può ridurre questa memoria immunologica.
La valutazione basata sull’esperienza come base per il processo decisionale
Oltre alla valutazione oggettiva del grado di espressione e ai criteri decisionali per la selezione della terapia in base a questo, anche l’esperienza clinica è un metro di giudizio molto importante, spiega il relatore. Il Prof. Eyerich e il suo team procedono in modo tale che i pazienti con PASI <10 e nessun criterio che parli di una terapia di sistema ricevano un trattamento topico e una terapia UV. I pazienti con un PASI >10 e sintomi stabili per molti anni ricevono una terapia sistemica convenzionale. I biologici di prima linea, attualmente molto costosi, vengono prescritti ai pazienti con un fenotipo altamente infiammatorio o con una mancata risposta alle terapie sistemiche convenzionali. I cluster tipici di pazienti sono, da un lato, quelli cronicamente stabili che presentano le stesse placche di gravità simile per molti anni e, dall’altro, quelli con molti piccoli focolai che sono caratterizzati da grande dinamismo e tendono a formare pustole infiammatorie altamente attive. Per quanto riguarda le terapie sistemiche convenzionali, il metotrexato (MTX) è spesso utilizzato per i pazienti con artrite psoriasica (PsA) senza malattia epatica grave, per il quale esistono anche buoni dati di sicurezza nell’uso a lungo termine. Per i pazienti senza PsA e senza linfopenia, il dimetil fumarato (DMF) è una buona alternativa, anche se il monitoraggio è importante a causa del rischio di effetti collaterali della linfopenia. L’infestazione dell’unghia/entesite e un’elevata ponderazione del profilo di sicurezza sono criteri che parlano di un’indicazione di seconda linea di apremilast. Purtroppo, la ciclosporina è ancora utilizzata in molti luoghi; funziona bene e rapidamente, ma il profilo di sicurezza è scarso e spesso si verifica un effetto di rimbalzo. Pertanto, il relatore è critico sull’uso della ciclosporina nel trattamento della psoriasi. I retinoidi sono usati raramente, di solito nei pazienti con forme pustolose (ad esempio, palmoplantari), dove il trattamento topico potrebbe essere combinato con la terapia PUVA. Per quanto riguarda i costi, c’è una tendenza alla riduzione delle differenze di prezzo, ma attualmente le terapie con i biologici in Svizzera e in Germania sono ancora molto costose.
più costoso delle terapie sistemiche convenzionali.
Quale biologico in quale caso?
Esistono diversi criteri oggettivi e soggettivi che possono essere presi in considerazione nella scelta della terapia (Tab. 1) . Tenere conto della comorbilità è un fattore importante. Per esempio, gli antagonisti dell’IL17 tendono ad essere controindicati se una persona soffre di Candida o di malattia infiammatoria intestinale, spiega il relatore [1]. Una storia di tubercolosi o un’insufficienza cardiaca grave sono controindicazioni agli inibitori del TNFα. Se si tratta principalmente di PsA, gli antagonisti dell’IL17 o gli inibitori del TNFα sono da preferire in base ai dati attuali. In caso di gravidanza, gli antagonisti del TNFα sono sicuri, in quanto esiste il maggior numero di dati al riguardo. Oltre alla situazione dei dati, anche la compatibilità con lo stile di vita potrebbe giocare un ruolo. Se per i pazienti è importante che siano necessarie solo poche iniezioni (ad esempio, gli uomini d’affari che viaggiano molto), l’IL12 o l’IL23 sono la terapia di scelta. Nei rari casi di pazienti per i quali è importante una risposta rapida, il relatore raccomanda gli antagonisti dell’IL17. Nei casi molto gravi, consiglia gli anticorpi IL17 o IL23.
Fonte: SGDV, Basilea
Letteratura:
- Eyerich K: Psoriasi – Dove siamo diretti? Conferenza chiave 3, presentazione di diapositive, Prof. Dr. med. Kilian Eyerich, TU München, Riunione annuale SGDV, Basilea 20.09.2019.
- Hawkes JE, Chan TC, Krueger JG: Patogenesi della psoriasi e sviluppo di nuove terapie immunitarie mirate. J Allergy Clin Immunol 2017; 140(3): 645-653.
- Elnabawi YA, et al: Caratteristiche della placca coronarica e trattamento con terapia biologica nella psoriasi grave: risultati di uno studio osservazionale prospettico. Cardiovasc Res. 2019 Mar 15;115(4):721-728. doi: 10.1093/cvr/cvz009.
- Matos TR, et al.: Le lesioni psoriasiche clinicamente risolte contengono cloni di cellule T αβ che producono IL-17 specifici per la psoriasi. Clin Invest 2017; 127(11): 4031-4041. doi: 10.1172/JCI93396. Epub 2017 Sep 25.
- Tsoi LC: L’identificazione di 15 nuovi loci di suscettibilità alla psoriasi evidenzia il ruolo dell’immunità innata. Nat Genet 2012; 44(12): 1341-1348. doi: 10.1038/ng.2467. Epub 2012 Nov 11.
DERMATOLOGIE PRAXIS 2019; 29(5): 32-34 (pubblicato il 10.10.19, prima della stampa).
