Due studi presentati al Gastrointestinal Cancers Symposium 2015 di San Francisco erano dedicati alla terapia di prima e seconda linea del carcinoma colorettale metastatico. Da un lato, si trattava di stabilire se il regime chemioterapico più intensivo FOLFOXIRI fosse superiore al regime standard FOLFIRI e, dall’altro, è stata testata l’aggiunta di ramucirumab a FOLFIRI dopo il fallimento della terapia iniziale.
TRIBE è uno studio italiano di fase III. Ha confrontato due chemioterapie di prima linea in 508 pazienti con carcinoma colorettale metastatico: da un lato, il trattamento standard FOLFIRI (acido folinico [Leucovorin], 5-fluorouracile, irinotecan [Campto®]) più bevacizumab, dall’altro, la più recente combinazione FOLFOXIRI (FOLFIRI, oxaliplatino) più bevacizumab. I risultati sono incoraggianti. Entrambe le terapie sono state somministrate per un massimo di dodici cicli (sei mesi), seguiti da una fase di mantenimento meno intensiva con bevacizumab e 5-FU (fino alla progressione).
I pazienti sono stati osservati per una mediana di 48,1 mesi. Il rischio di mortalità è stato ridotto significativamente del 20% nel braccio FOLFOXIRI: La sopravvivenza globale mediana è stata di 29,8 contro 25,8 mesi (HR 0,80, 95% CI 0,65-0,98, p=0,030). I dati relativi alla sopravvivenza a lungo termine sono riportati nella tabella 1 . Quindi, dopo cinque anni, c’è stato un impressionante raddoppio della sopravvivenza con la nuova combinazione (anche se i risultati devono essere considerati preliminari). Un numero approssimativamente uguale di pazienti di entrambi i gruppi è stato in grado di sottoporsi a resezione radicale dopo che il trattamento di induzione aveva ridotto il carico tumorale (15% FOLFOXIRI, 12% FOLFIRI). I risultati relativi all’endpoint primario erano già stati pubblicati nell’ottobre 2014 [1]: Nel gruppo di studio, il tempo mediano alla sopravvivenza libera da progressione è stato di 12,1 mesi, nell’altro braccio di 9,7 mesi (HR 0,75; 95% CI 0,62-0,90; p=0,003).
Chi ne beneficia?
Per i pazienti che tollerano tre agenti chemioterapici e sono altrimenti in buone condizioni di salute, questi risultati sono speranzosi, soprattutto perché confermano i risultati di un precedente studio di fase III più piccolo (GONO) [2]. In questo caso, FOLFOXIRI e FOLFIRI senza l’aggiunta di bevacizumab sono stati confrontati nella terapia di prima linea per il carcinoma colorettale metastatico.
Anche il profilo degli effetti collaterali di FOLFOXIRI più bevacizumab può essere considerato accettabile: Sebbene il rischio di diarrea e di riduzione dei livelli di leucociti fosse più elevato, gli effetti collaterali gravi non si sono verificati con maggiore frequenza. Nel complesso, le tossicità sono controllabili. Tuttavia, si consiglia cautela nella prescrizione di questa chemioterapia molto intensiva. In particolare, i pazienti di età superiore a 75 anni o le persone anziane (70-75 anni) in cattive condizioni di salute generale non sono idonei al trattamento.
In Italia, lo studio di follow-up TRIBE-2 è attualmente in fase di preparazione. Vengono confrontate due strategie di trattamento in 654 pazienti:
- FOLFOXIRI più bevacizumab in prima linea, seguito da una reintegrazione con la stessa combinazione dopo la progressione.
- FOLFOX più bevacizumab in prima linea, seguito da FOLFIRI più bevacizumab dopo la progressione.
Altri studi stanno esaminando la possibilità di abbreviare la chemioterapia da sei a quattro mesi e di ottimizzare la fase di mantenimento (in MACBETH, FOLFOXIRI è combinato con cetuximab).
Cosa c’è di nuovo nella seconda linea?
Al simposio sono stati presentati anche risultati promettenti per la terapia di seconda linea. Quando la terapia iniziale non funziona più, il cancro del colon-retto metastatico è difficile da trattare. Pertanto, i progressi nella seconda linea, anche se relativamente piccoli a prima vista, sono significativi.
Uno studio presentato al simposio ha testato l’inibitore dell’angiogenesi ramucirumab in 1072 pazienti con tumore del colon-retto in fase avanzata, in progressione durante o dopo la terapia iniziale. L’aggiunta di ramucirumab, che è diretto anche contro il cancro al polmone e soprattutto allo stomaco, alla terapia standard FOLFIRI ha determinato un vantaggio di sopravvivenza rispetto alla somministrazione del solo FOLFIRI (più placebo). In particolare, lo studio RAISE ha mostrato una riduzione significativa del rischio del 16% con l’aggiunta di 8 mg/kg di peso corporeo di ramucirumab (HR 0,84; 95% CI 0,73-0,98; p=0,0219). La durata di vita mediana è stata prolungata di circa un mese e mezzo (13,3 contro 11,7 mesi). I ricercatori hanno anche riscontrato un beneficio significativo nella sopravvivenza libera da progressione: La differenza mediana era di 1,2 mesi (5,7 vs. 4,5; HR 0,79; 95% CI 0,70-0,90; p=0,0005). I risultati sono stati coerenti in tutti i sottogruppi. Entrambe le terapie hanno avuto circa lo stesso successo nel ridurre il volume del tumore (13,4% nel gruppo ramucirumab contro 12,5% nel gruppo placebo).
Possibile espansione delle indicazioni per ramucirumab
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore che si sono verificati più frequentemente nei pazienti con ramucirumab sono stati ipertensione (11,2 vs. 2,8%), neutropenia (38,4 vs. 23,3%), diarrea (10,8 vs. 9,7%) e affaticamento (11,5 vs. 7,8%). Non si sono verificati effetti collaterali nuovi o sorprendenti.
La comprovata attività di ramucirumab contro il tumore del colon-retto metastatico richiede una corrispondente espansione della terapia di seconda linea, soprattutto nei pazienti che non hanno risposto alla combinazione con bevacizumab in prima linea (i pazienti di RAISE avevano ricevuto bevacizumab, oxaliplatino e una fluoropirimidina in prima linea). L’agente testato ha un profilo di sicurezza accettabile e potrebbe quindi essere un’utile aggiunta alla chemioterapia standard in futuro. Finora, soprattutto bevacizumab e aflibercept sono stati efficaci nella terapia di seconda linea come coadiuvanti. Poiché in RAISE sono stati inclusi anche pazienti con tumori a crescita rapida, il collettivo può essere considerato tipico della pratica quotidiana.
Sono ora indicati ulteriori studi che testano ramucirumab nel carcinoma colorettale di prima linea o in altri contesti. Per esempio, il potenziale di ramucirumab dopo la terapia di prima linea che include cetuximab o come aggiunta ad altri regimi chemioterapici rimane aperto.
Fonte: Simposio sui tumori gastrointestinali 2015 (ASCO GI), 15-17 gennaio 2015, San Francisco.
Letteratura:
- Loupakis F, et al: Terapia iniziale con FOLFOXIRI e bevacizumab per il cancro colorettale metastatico. N Engl J Med 2014 Oct 23; 371(17): 1609-1618.
- Falcone A, et al: Studio di fase III su fluorouracile, leucovorina, oxaliplatino e irinotecan infusionali (FOLFOXIRI) rispetto a fluorouracile, leucovorina e irinotecan infusionali (FOLFIRI) come trattamento di prima linea per il tumore del colon-retto metastatico: il Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007 1 maggio; 25(13): 1670-1676.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(3-4): 28-29
