Carcinoma della prostata e della mammella: il futuro appartiene alle terapie combinate

Le opzioni di trattamento sono spesso limitate sia per il carcinoma della prostata che per quello della mammella. La ricerca di nuovi farmaci efficaci e di terapie combinate è quindi l’obiettivo principale degli studi attuali.

Per il carcinoma prostatico metastatizzato precoce ma ancora sensibile agli ormoni (in breve: mHSPC), la terapia di deprivazione degli androgeni (ADT) era considerata l’unico standard medico palliativo negli ultimi decenni. Infatti, l’ADT precoce e profonda, con la quale l’uomo raggiunge il livello di castrazione di testosterone attualmente ≤20 ng/dl entro il primo anno di trattamento, è efficace a lungo termine e previene la progressione verso il PCa ormono-refrattario fino a dieci anni [1]. Tuttavia, studi recenti dimostrano che i pazienti naïve alla chemioterapia in questa fase precoce del tumore mHSPC beneficiano ancora di più di una combinazione di ADT più chemioterapia con docetaxel [2,3].

L’attuale linea guida S3 raccomanda la combinazione di ADT più docetaxel

I risultati dello studio CHAARTED [2] e dello studio STAMPEDE [3] sono così convincenti che la linea guida S3 “Carcinoma prostatico” della Società tedesca di urologia (DGU), attualmente in vigore, raccomanda che “i pazienti in buone condizioni generali (ECOG 0-1) con carcinoma prostatico metastatico (M1) sensibile agli ormoni ricevano in aggiunta la privazione degli androgeni”. (DGU) raccomanda che “ai pazienti in buone condizioni generali (ECOG 0-1) con carcinoma prostatico metastatico (M1), sensibile agli ormoni, venga offerta la chemioterapia con docetaxel o la terapia antiormonale supplementare con abiraterone (più prednisone/prednisolone) in aggiunta alla deprivazione androgenica” [4].

CATARDI e STAMPATI: la situazione dei dati

La combinazione di ADT e docetaxel si è dimostrata visibilmente superiore al solo trattamento ADT palliativo per la mHSPC (M1) nello studio CHAARTED [2]. In combinazione con il docetaxel, la sopravvivenza complessiva dei pazienti con PCa trattati è aumentata di altri 13,6 mesi [2].

Risultati comparabili sono stati mostrati dallo studio STAMPEDE, che è uno studio a più bracci che confronta continuamente l’influenza di tutti i regimi di trattamento attualmente disponibili [3]. Nel braccio di studio che confrontava docetaxel più ADT con lo standard di cura dell’epoca (ADT), i ricercatori hanno riscontrato un prolungamento della sopravvivenza globale mediana di circa dieci mesi nei pazienti con mHSPC [3].

Esistono alternative alla chemioterapia di pari efficacia?

Un problema ancora grande nel trattamento del carcinoma prostatico sono i pazienti “ad alto rischio/alto volume” che hanno un carico tumorale molto elevato o metastatizzano molto presto. Cosa si può offrire a questi uomini se docetaxel più ADT fallisce e c’è una progressione biochimica (aumento del PSA sotto ADT)? Nella situazione di “alto rischio/alto volume”, si potrebbe utilizzare l’abiraterone. Questo supporta la terapia anti-ormone e quindi abbassa ulteriormente il livello di PSA.

Abiraterone ha un’efficacia paragonabile a quella del docetaxel sulla sopravvivenza globale dei pazienti. Pertanto, è approvato anche nella terapia di prima linea per l’mHSPC ed è raccomandato nella linea guida al pari del docetaxel [4]. Tuttavia, è importante (in parallelo alla somministrazione di abiraterone) somministrare ai pazienti del prednisone protettivo. Il motivo di questa scelta: L’abiraterone aumenta il rischio di ipertensione e soprattutto di ipokaliemia.

Nuova terapia di combinazione con inibizione di CDK4/6 nel cancro al seno

Proprio come nel caso del cancro maschile, negli ultimi mesi e anni sono successe molte cose nel trattamento del carcinoma mammario. La terapia endocrina rimane lo standard di cura per il carcinoma mammario avanzato positivo al recettore. Tuttavia, la resistenza ormonale che si sviluppa nel tumore nel corso del tempo pone ai medici un problema che non può essere risolto in modo soddisfacente per tutti i pazienti, a causa delle limitate opzioni terapeutiche disponibili finora.

Da alcuni anni, tuttavia, esistono due inibitori CDK4/6 cosiddetti “monotarget”, palbociclib e ribociclib, che, in combinazione con la terapia endocrina, hanno chiaramente caratterizzato il trattamento di prima e seconda linea del carcinoma mammario avanzato e/o metastatico. Abemaciclib, un altro inibitore di CDK4/6, è stato approvato in tutta Europa (non in Svizzera) dal 1° ottobre 2018. Tuttavia, come inibitore “multitarget”, ha uno spettro di attività più ampio contro diverse chinasi.

Perché gli inibitori di CDK4/6 sono necessari nel cancro al seno?

La resistenza ormonale nel cancro al seno è ancora uno dei maggiori problemi terapeutici. Può essere già presente in primo luogo, oppure la resistenza ormonale secondaria può verificarsi nel corso dell’ulteriore sviluppo della malattia e delle metastasi sotto terapia anti-ormonale. Inoltre, è possibile che le cellule tumorali seguano percorsi di segnalazione alternativi e che li abbandonino di nuovo quando la pressione di selezione viene applicata da un regime di trattamento. Tali resistenze tornano poi ai cambiamenti più diversi, ad esempio:

• Mutazioni dei recettori ormonali,
• splicing alternativo ERα,
• Perdita totale del recettore degli estrogeni (ER),
• Disturbi della regolazione del ciclo cellulare e
• passare a percorsi di segnale alternativi.

Se la terapia antiormonale e gli approcci alternativi, come l’inibizione di mTOR, fallivano, molto spesso si arrivava alla fine delle opzioni terapeutiche senza chemioterapia, prima della scoperta degli inibitori CDK4/6. Tuttavia, con i nuovi inibitori di CDK4/6, esiste un’altra opzione terapeutica molto efficace e comprovata per il cancro al seno metastatico.

Gli inibitori di CDK4/6 nella terapia di prima linea

In tutti e tre gli studi pivotali, PALOMA-2 (palbociclib) [5], MONARCH-3 (abemaciclib) [6] e MONALEESA-2 (ribociclib) [7], la sopravvivenza libera da progressione è stata significativamente migliore nella combinazione con l’inibizione CDK4/6 rispetto al braccio placebo più standard. In media, la PFS variava da 9,3 a 13,5 mesi, a seconda dello studio e dell’agente, rispetto alla terapia endocrina più placebo [5–7]. La risposta globale relativa è stata superiore al 50%. Inoltre, le tre terapie combinate sono state efficaci in tutti i sottogruppi studiati.

Possono verificarsi effetti collaterali, ma questi non influiscono sulla qualità di vita a lungo termine. Sono stati descritti casi di neutropenia – più raramente neutropenia febbrile – innalzamento degli enzimi epatici, diarrea e prolungamento del tempo QTc >480 ms a seconda della sostanza somministrata [5–7].

Inibizione di CDK4/6 nel trattamento di seconda linea

Anche gli studi pivotali (PALOMA-3 [8], MONARCH-2 [9], MONALEESA-3 [10]) hanno mostrato un miglioramento significativo della PFS in seconda linea per gli inibitori CDK4/6 palbociclib, abemaciclib e ribociclib rispetto alla sola terapia endocrina. La PFS in seconda linea variava da 4,9 a 7,7 mesi, a seconda del composto utilizzato [8–10].

Messaggi da portare a casa

mHSPC

• A causa del convincente aumento della sopravvivenza globale fino a 13,6 mesi, sei cicli di docetaxel in associazione con
• L’ADT è raccomandata come terapia standard per i pazienti eleggibili alla chemioterapia con mHSPC.
• I pazienti “ad alto rischio/alto volume”, invece, potrebbero trarre maggiori benefici dall’abiraterone, di pari efficacia.

Carcinoma mammario

• La terapia endocrina rimane lo standard di cura per il cancro al seno avanzato. Le metastasi e la resistenza agli ormoni rimangono una situazione terapeutica difficile.
• Tuttavia, con i nuovi inibitori di CDK4/6, esiste ora un’opzione di terapia combinata efficace nel cancro al seno di prima e seconda linea.
• Questa combinazione terapeutica è vantaggiosa per i pazienti, la cui sopravvivenza libera da progressione aumenta di 9,3-13,5 mesi in prima linea e di 4,9-7,7 mesi in seconda linea.

Fonti: Congresso DGHO, 28 settembre – 2 ottobre 2018, Vienna (A)

Letteratura:

1. Klotz L, et al: Il testosterone Nadir entro il primo anno di terapia di deprivazione di androgeni (ADT) predice il tempo alla progressione resistente alla castrazione: un’analisi secondaria dello studio PR-7 di ADT intermittente rispetto a quella continua. J Clin Oncol 2015; 33: 1151-1156.
2. Sweeney CJ, et al: Terapia chemio-ormonale nel cancro alla prostata metastatico sensibile agli ormoni. N Engl J Med 2015; 373: 737-746.
3. James ND, et al: Aggiunta di docetaxel, acido zoledronico o entrambi alla terapia ormonale di prima linea a lungo termine nel carcinoma prostatico (STAMPEDE): risultati di sopravvivenza di uno studio randomizzato controllato adattativo, a più bracci, a più fasi, su piattaforma. Lancet 2016; 387: 1163-1177.
4. Linea guida interdisciplinare di qualità S3 per la diagnosi precoce, la diagnosi e la terapia dei diversi stadi del carcinoma prostatico. Versione breve 5.0. 2018 aprile; numero di registro AWMF 043/022OL.
5. Finn RS, et al: PALOMA-2: risultati primari di uno studio di fase III di palbociclib (P) con letrozolo (L) rispetto al solo letrozolo nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato (ABC) ER+/HER2-. J Clin Oncol 2016; 34(15): 507-507.
6. Goetz MP, et al: MONARCH 3: Abemaciclib come terapia iniziale per il cancro al seno avanzato. J Clin Oncol 2017; 35(32): 3638-3646.
7. Hortobagyi GN, et al: Ribociclib come terapia di prima linea per il cancro al seno avanzato HR-Positivo. N Engl J Med 2016; 375: 1738-1748.
8. Cristofanilli M, et al: Fulvestrant più palbociclib rispetto a fulvestrant più placebo per il trattamento del carcinoma mammario metastatico positivo ai recettori ormonali, HER2-negativo, progredito con una precedente terapia endocrina (PALOMA-3): analisi finale dello studio randomizzato controllato di fase 3, multicentrico, in doppio cieco. Lancet Oncol 2016; 17(4): 425-439.
9. Sledge GW, et al: MONARCH 2: Abemaciclib in combinazione con Fulvestrant nelle donne con tumore al seno avanzato HR+/HER2- che erano progredite durante la terapia endocrina. J Clin Oncol 2017; 35(25): 2875-2884.
10. Slamon DJ, et al: Studio randomizzato di fase III di Ribociclib e Fulvestrant nel carcinoma mammario avanzato positivo ai recettori ormonali e negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano: MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018; 36(24): 2465-2472.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2018; 6(5): 43-44.