Cause, clinica e terapia

La vitiligine è un disturbo acquisito del pigmento che comporta una perdita circoscritta di pigmento a causa della distruzione dei melanociti. Circa l’1% (0,5-2%) della popolazione mondiale è affetto dalla malattia. Una panoramica completa dell’eziologia, del decorso e delle opzioni di trattamento di questa complessa malattia.

La vitiligine è un disturbo acquisito del pigmento che porta a una perdita circoscritta di pigmento attraverso la distruzione dei melanociti della pelle, dei follicoli piliferi e delle membrane mucose. Circa l’1% (0,5-2%) della popolazione mondiale è affetto dalla malattia, anche se la prevalenza esatta non è nota (in India, ad esempio, 8,8%). L’esordio della malattia avviene prima dei 30 anni nel 70-80% dei casi, prima dei 20 anni nel 50% e persino nell’infanzia nel 35%. Ci sono anche segnalazioni di casi che si verificano nel terzo mese di vita, ma l’esistenza di veri casi congeniti è controversa. La vitiligine segmentaria di solito inizia prima rispetto alla vitiligine non segmentaria e rappresenta circa il 40% dei casi nell’infanzia. Uomini e donne sono ugualmente colpiti dalla malattia, non sono note differenze in base al tipo di pelle e alle etnie [1–4].

Eziologia / patogenesi

La vitiligine è una malattia complessa che coinvolge diversi meccanismi. Questo è causato da fattori biochimici, ambientali e immunologici in individui geneticamente predisposti [1]. Esistono diverse ipotesi che cercano di spiegare la distruzione dei melanociti. L’infiammazione, l’autoimmunità, i cambiamenti nello stato redox e il background familiare sono apparentemente attribuiti alla vitiligine (non segmentale), mentre altri concetti patogenetici sono alla base della variante segmentale [3].

Nella vitiligine, ad esempio, una predisposizione genetica sembra avere un ruolo nello sviluppo. Ciò è stato sottolineato, tra l’altro, dall’identificazione di diversi geni associati alla vitiligine. Un cluster familiare esiste nel 10-30% dei casi [5].

L’ipotesi autoimmune rimane la più popolare ed è supportata dall’associazione con altre malattie autoimmuni. Le cellule CD8+ citotossiche e gli anticorpi del siero diretti contro gli antigeni specifici dei melanociti, le citochine proinfiammatorie e la difesa immunitaria non specifica sono coinvolti nella scomparsa dei melanociti [1,5].

Un’altra teoria prevede un adattamento difettoso dei melanociti (e dei cheratinociti) allo stress ossidativo, che porta a processi autocitotossici. I fattori ambientali proossidativi (ad esempio, le radiazioni [compresi i raggi UV]), gli agenti chimici (vari fenoli) portano a un probabile rilascio mitocondriale di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Questo induce un invecchiamento cellulare prematuro con apoptosi. Inoltre, l’esposizione ai fenoli causa un ripiegamento difettoso delle proteine nel reticolo endoplasmatico. Questo porta a una complessa reazione di adattamento cellulare (UPR), che porta anche all’apoptosi. Entrambi i fattori causano anche il rilascio di varie citochine proinfiammatorie, che inducono una risposta immunitaria [1].

Inoltre, si presume che un’adesione cellulare disturbata tra melanociti e cheratinociti e cambiamenti strutturali nei melanociti possano spiegare la predilezione della vitiligine per la pelle sottoposta a stress meccanico, nonché l’innesco del fenomeno di Köbner [5].

È interessante anche la presenza di un cosiddetto serbatoio di melanociti nella guaina della radice del capello. Nella fase anagen, le cellule staminali melanocitiche hanno un relativo privilegio immunitario nella regione del rigonfiamento e non sono quindi riconosciute da una risposta autoimmune citotossica. Questo potrebbe spiegare perché i capelli nelle aree con vitiligine spesso rimangono pigmentati o perché la ripigmentazione di solito inizia dai follicoli piliferi [5].

La teoria neuronale è particolarmente rilevante per la vitiligine segmentale. Si sospetta che alcuni neurotrasmettitori (ad esempio il neuropeptide Y) possano causare la distruzione dei melanociti [5].

Nella vitiligine segmentale, il mosaicismo cutaneo viene discusso anche come causa, con una certa sovrapposizione clinica con le malattie a mosaico cutaneo, come la lentigginosi segmentale e il nevo epidermico [5].

Tra i possibili fattori scatenanti l’innesco o il peggioramento della vitiligine vi sono lo stress emotivo e i fattori fisici in termini di fenomeni di Köbner (ad esempio, forti scottature solari, influenze fisiche, chimiche o meccaniche) [5].

Un aumento del rischio di comparsa della vitiligine è dimostrato dai bambini con nevi multipli ad alone (Fig. 1) e dai pazienti sottoposti a immunoterapia per il melanoma metastatico, per cui questo è considerato un segno prognosticamente favorevole per quanto riguarda il melanoma [5].

Divisione

Nel 2012, la Vitiligo Global Issues Consensus Conference (VGICC) [6] ha rivisto la nomenclatura. In questo contesto, il termine “vitiligine non segmentale” è stato abbandonato a favore del termine generico “vitiligine”. Altri sottotipi di vitiligine sono la vitiligine segmentale e la vitiligine non classificata (tab. 1) . Fondamentalmente, tutte le forme possono iniziare con una focalizzazione.

Clinica

Il quadro clinico è caratterizzato da macule depigmentate, piccole o grandi, confluenti, nettamente e in parte policicliche, limitate e concave verso l’esterno. La vitiligine (non segmentale) inizia spesso nella pelle esposta ai raggi UV o sottoposta a stress meccanico. La distribuzione è per lo più bilaterale e simmetrica. I siti di predilezione sono il viso (regione periorale e periorbitale), il collo, le mani e i piedi, i gomiti e le ginocchia, le ascelle, l’inguine, i capezzoli e la regione genitale. Occasionalmente, la depigmentazione può anche essere preceduta da prurito [3]. All’interno delle aree di vitiligine, può esserci anche una decolorazione bianca dei capelli (ad esempio, la poliosi delle ciglia). Inoltre, occasionalmente vengono colpite le membrane mucose (soprattutto le labbra e la mucosa orale) [5].

In circa il 40% dei pazienti, la vitiligine è scatenata da stimoli fisici (ad esempio, scottature solari, infiammazioni e lesioni), il cosiddetto fenomeno di Köbner (Fig. 3) [5].

Nella vitiligine, c’è una maggiore predisposizione allo sviluppo di altre malattie autoimmuni nel 15-25% dei casi, la più comune delle quali è la tireopatia autoimmune (di cui la malattia di Hashimoto nell’88% e la malattia di Graves nel 12%) [5]. Altre malattie autoimmuni che non sono sempre significativamente più comuni includono la gastrite autoimmune, la psoriasi, l’artrite reumatoide, la malattia infiammatoria intestinale, l’anemia perniciosa, il morbo di Addison, l’alopecia areata, il lupus eritematoso, il diabete di tipo I, la sclerosi multipla, l’eczema atopico e la sindrome da endocrinopatia polighiandolare autoimmune [5]. La vitiligine segmentale di solito non è associata a malattie autoimmuni [8].

Inoltre, la malattia è associata a un peggioramento della qualità di vita, depressione, ingrigimento precoce, nevi aureolati, disturbi subclinici dell’udito (forse un’alterazione dei melanociti della stria vascolare della coclea). Interruzione dei melanociti della stria vascolare della coclea), sintomi oftalmologici (cecità notturna, fotofobia), sindrome di Vogt-Koynagi-Harada (vitiligine con meningoencefalite, sintomi neurologici, uveite, disacusia) e la rara sindrome di Alezzandrini (vitiligine asimmetrica unilaterale del viso con poliosi, degenerazione retinica e sordità). [2,5].

Secondo un recente studio [9] su oltre 10.000 pazienti affetti da vitiligine, non sembra esserci un aumento del rischio di cancro della pelle melanocitico e non melanocitico.

Diagnosi

Oltre all’anamnesi generale, è utile l’indagine sulla compromissione della qualità di vita. Questo può essere quantificato, ad esempio, utilizzando il Dermatology Life Quality Index (DLQI) [10].

L’entità dell’infestazione può essere stimata nell’ambito dell’esame di tutto il corpo (comprese le membrane mucose). Sotto la luce di Wood, i focolai di vitiligine possono spesso essere meglio delimitati [5]. Per valutare l’espressione o l’attività si possono utilizzare sistemi di punteggio come il Vitiligo Area Scoring Index (VASI) o il Vitiligo European Task Force Assessment (VETFa) [11]. Tuttavia, questi dati non sono molto pratici nella pratica clinica, per cui si può utilizzare una VETFa modificata (determinazione della BSA [“Superficie Corporea”]) per stimare la gravità (Tab. 2) [10]. Si applica la regola del nove (vedi grafico), secondo la quale il palmo della mano (comprese le dita) di un paziente copre circa l’1% della superficie corporea. Va notato che alcune aree del corpo (viso, mani, mammelle e genitali) sono generalmente associate a un’angoscia maggiore. Le categorie “progressivo”, “stabile” (>6 mesi) e “regressivo” possono essere utilizzate in modo semplificato per valutare l’attività [11].

Il segno clinico di attività delle lesioni della vitiligine è un bordo convesso, a volte con un aspetto leggermente infiammatorio e prurito [2]. La rigenerazione spontanea o indotta dalla terapia dei focolai di vitiligine può essere rilevata da una ripigmentazione (peri-)follicolare e confettiforme, oltre che dai loro bordi spesso sfumati (Fig. 4 ) [5].

La determinazione della funzione tiroidea e degli autoanticorpi corrispondenti (TSH, anticorpi anti-TPO e antitiroglobulina) sono raccomandati come diagnostica di laboratorio di base. Ulteriori autoanticorpi possono essere utili in combinazione con l’anamnesi personale e familiare e in base ai parametri patologici di laboratorio. In caso di autoanticorpi tiroidei positivi, si può valutare anche un consulto endocrinologico con la domanda di una sindrome di endocrinopatia polighiandolare autoimmune [12].

La biopsia non dovrebbe essere effettuata di routine, ma può essere fatta soprattutto se si sospetta una forma di vitiligine focale. Istologicamente, spesso i melanociti sono assenti o singoli, mentre i melanociti follicolari si trovano nell’area marginale. Un infiltrato linfocitario si trova solitamente alla periferia dei focolai attivi [2].

Diagnosi differenziali

Altre malattie che provocano ipo- e depigmentazione possono mascherare la vitiligine e devono essere escluse (Tab. 3). Questo vale in particolare per la diagnosi delle forme di vitiligine focale [1].

Terapia

La terapia deve essere adattata alla sofferenza individuale del paziente, poiché attualmente non è possibile una ripigmentazione curativa e permanente [10]. Tuttavia, spesso è possibile ottenere un successo parziale soddisfacente, con i migliori risultati attesi nel viso, seguiti dal tronco e dalle estremità [2]. Le acras di solito mostrano solo una leggera risposta al trattamento. Gli obiettivi della terapia sono l’arresto del processo patologico, il raggiungimento di un aspetto estetico impeccabile della pelle e la riduzione della sofferenza psicologica. È consigliabile adattare il trattamento all’estensione, alla durata e all’attività della vitiligine. Recentemente, una rivista [10] ha descritto la terapia a tappe per la terapia iniziale, mostrata nella Tabella 4. Le recidive vengono solitamente trattate come nel secondo o terzo stadio. Poiché la risposta della vitiligine segmentale ai trattamenti topici è di solito piuttosto scarsa, si raccomanda di procedere secondo la seconda fase.

Misure generali [12]: In generale, occorre evitare gli stimoli fisici, le misure di protezione solare (riduzione del contrasto), il camuffamento, il trucco permanente, i prodotti autoabbronzanti e, a causa della sofferenza spesso grande, a volte anche culturalmente legata, la co-cura psicologica.

Corticosteroidi topici (TCS) [10,12]: Nell’area palpebrale o sul viso, si possono utilizzare TCS con principio attivo di classe I-II (ad esempio, idrocortisone, prednicarbate) per un periodo da tre a un massimo di sei settimane. Per la vitiligine extrafacciale, si raccomanda l’uso 1 volta al giorno di potenti TCS delle classi di farmaci III-IV (ad esempio mometasone fuorato, clobetasolo propionato) per un massimo di tre mesi o come terapia di intervallo (una volta al giorno per 15 giorni/mese) per un massimo di sei mesi. Notare gli effetti collaterali cutanei locali, come atrofia cutanea, teleangectasie, ipertricosi, lesioni acneiformi e strie.

Inibitori topici della calcineurina (TCI) [10]: Le lesioni da vitiligine sul viso, in particolare, possono essere trattate efficacemente con i TCI (tacrolimus, pimecrolimus) con minori effetti collaterali. Le lesioni extrafacciali di solito rispondono peggio alla TCI. L’applicazione, che è un’indicazione off-label, deve essere due volte al giorno per sei mesi, inoltre può essere consigliata una leggera esposizione al sole. In caso di miglioramento, il preparato deve essere utilizzato per un periodo di tempo più lungo (ad esempio >1 anno). Gli effetti collaterali comuni possono includere bruciore, prurito e arrossamento.

Terapie UV [2,7,10,12]: il trattamento UVB a banda stretta (NB-UVB, 311 nm), completo o parziale, è il trattamento di scelta per la vitiligine attiva o estesa, in quanto sembra essere più efficace di altre terapie UV. Ha un effetto immunosoppressivo e un effetto diretto sulla proliferazione dei melanociti. In primo luogo, l’esposizione può essere effettuata due o tre volte alla settimana per 3-6 mesi. Se ha successo (>25% di ripigmentazione), il trattamento può essere effettuato per tutto il tempo in cui compare una ripigmentazione progressiva o per un massimo di 1-2 anni (per il tipo di pelle I-III max. 200 sedute di terapia). La terapia locale di accompagnamento con TCS o TCI può essere effettuata nei giorni senza radiazioni (fig. 4). Gli effetti collaterali sono solitamente limitati all’eritema dipendente dalla dose. Non è stato descritto un rischio potenziale di cancro della pelle non melanocitico con il trattamento UVB a banda stretta, ma non si può escludere con assoluta certezza. Il trattamento UV non è raccomandato per i bambini.

Nel caso di focolai di vitiligine localizzati, esiste la possibilità di un trattamento laser a eccimeri (UVB 308 nm), per il quale sono stati riportati buoni risultati, soprattutto nel caso di vitiligine segmentale. Altre terapie UV (ad esempio PUVA) sono meno importanti nel trattamento della vitiligine.

Steroidi sistemici [10,12]: nei casi di vitiligine estesa, rapida progressione e risposta insufficiente alla terapia UV, si può prendere in considerazione l’attuazione di una terapia minipulsata di steroidi per via orale per 3-6 mesi (ad esempio, desametasone 4 mg p.o. in due giorni consecutivi della settimana). Questo può arrestare l’attività della malattia, ma è difficile aspettarsi un’induzione della ripigmentazione. Gli effetti collaterali possono includere aumento di peso, disturbi del sonno, agitazione, acne, irregolarità mestruali e ipertricosi. Contemporaneamente o successivamente, può essere opportuno effettuare un trattamento UVB a banda stretta.

Terapie chirurgiche [4,10,12,13]: L’obiettivo degli interventi chirurgici è quello di sostituire i melanociti nelle aree di vitiligine con quelli provenienti da pelle autologa normalmente pigmentata. Questa possibilità può essere valutata soprattutto nella vitiligine segmentale (ad esempio, nella leucotrichia dovuta alla mancanza di serbatoio di melanociti) e nelle forme di vitiligine circoscritte che sono rimaste stabili per più di un anno. Sono noti diversi metodi, come l’introduzione di melanociti o cellule staminali di donatori tramite “punch grafting”, “microneedling”, vesciche di aspirazione e da colture in vitro. Le terapie chirurgiche sono spesso combinate con un altro trattamento (ad esempio, la terapia UV).

Altre terapie o terapie sperimentali [10,12]: Non esistono quasi studi conclusivi su altre terapie topiche (ad esempio, prostaglandina E2 [Melanozytenwachstumsfaktor], melagenina [Extrakt der menschlichen Plazenta], fenilalanina topica, L-dopa topica, catrame, anacarcin forte, minoxidil topico). Forse il loro effetto si basa su un aumento della sensibilità alla luce.

Gli antiossidanti topici o sistemici (ad esempio, pseudocatalasi, vitamina C, vitamina E, coenzima Q10, acido lipoico, polypodium leucotomos, catalasi/superossido dismutasi, ginkgo biloba) vengono utilizzati singolarmente o in combinazione, spesso accompagnati dalla terapia UV. Tuttavia, non esiste una chiara prova di efficacia e gli studi sono limitati.

In combinazione con il trattamento UVB a banda stretta, è stato studiato l’analogo α-MSH afamelanotide e il trattamento combinato è risultato superiore alla sola terapia UV.

Per le controindicazioni alla terapia steroidea orale minipulse, si può valutare il metotrexato, che è risultato ugualmente efficace in uno studio [14] a basso dosaggio di 10 mg p.o.. Altri farmaci immunosoppressivi (ad esempio, ciclofosfamide, ciclosporina, azatioprina) e biologici (ad esempio, bloccanti del TNF-α) sono meno studiati e il loro uso non è raccomandato nella pratica. Gli inibitori orali della Janus chinasi potrebbero essere una futura opzione terapeutica per la vitiligine; un recente case report [15] ha riportato una significativa ripigmentazione con il trattamento con tofacitinib.

L’indicazione per il trattamento depigmentante (derivati dell’idrochinone) dei focolai pigmentati residui si presenta solo nella vitiligine universale e deve essere data con grande cautela.

Previsioni

Il decorso della vitiligine è fondamentalmente imprevedibile, ma ci sono alcuni fattori che peggiorano la prognosi. Questo include un esordio della malattia in giovane età (infanzia), una durata più lunga della malattia (>3-5 anni) e un’infestazione estesa della superficie cutanea (>30% BSA). Anche la progressione o i sintomi concomitanti, come il fenomeno di Köbner e la leucotrichia, sono considerati fattori prognostici [10].

In circa il 20% dei casi, nella vitiligine può verificarsi una ripigmentazione parziale spontanea [4]. Sono stati riportati tassi di ripigmentazione del 40-100% con il trattamento UVB a banda stretta, a seconda della localizzazione delle lesioni [7]. Tuttavia, è prevedibile una recidiva in circa il 30-40% dei casi entro un anno [10].

Profilassi

Gli inibitori topici della calcineurina possono essere utilizzati per la profilassi delle ricadute dopo la ripigmentazione. Un recente studio [16] ha confermato l’efficacia dell’uso bisettimanale di tacrolimus 0,1%.

Messaggi da portare a casa

La vitiligine è un modello di malattia multifattoriale e poligenico che porta a una depigmentazione circoscritta dovuta alla distruzione dei melanociti.
Nel caso della vitiligine (non segmentale), si presume che la causa eziologica primaria sia una patogenesi autoimmune in combinazione con un disadattamento dei melanociti allo stress ossidativo con una predisposizione genetica. Nella variante segmentale, una causa neuronale e un mosaico genetico sembrano avere un ruolo.
Se c’è un’aumentata tendenza alle malattie autoimmuni, si deve escludere una tireopatia corrispondente con esami di laboratorio.
La terapia deve essere adattata alla sofferenza individuale ed essere adeguata alla fase. L’efficacia della monoterapia è solitamente limitata al viso, per cui il trattamento UVB a banda stretta è spesso necessario anche in altre localizzazioni.
Poiché la recidiva è comune dopo una ripigmentazione di successo, gli inibitori topici della calcineurina possono essere usati in modo profilattico.

Letteratura:

Boniface K, et al: Vitiligine: Focus su aspetti clinici, immunopatogenesi e terapia. Clin Rev Allergy Immunol 2018; 54(1): 52-67.
Hartmann A: Vitiligine: diagnosi, diagnosi differenziale e raccomandazioni terapeutiche attuali. Dermatologo 2009; 60: 505-515.
Ezzedine K, et al: Analisi multivariata dei fattori associati all’insorgenza precoce della vitiligine segmentale e non segmentale: uno studio osservazionale prospettico su 213 pazienti. Br J Dermatol 2011; 165: 44-49.
Park JH, et al: Decorso clinico della vitiligine segmentaria: studio retrospettivo di ottantasette pazienti. Ann Dermatol 2014; 26: 61-65.
Schild M, et al: Vitiligine – clinica e patogenesi. Dermatologo 2016; 67: 173-188.
Ezzedine K, et al: Classificazione/nomenclatura rivista della vitiligine e problemi correlati: la Vitiligo Global Issues Consensus Conference. Pigment Cell Melanoma Res 2012; 25(3): E1-13.
Rodrigues M, et al: Trattamenti attuali ed emergenti per la vitiligine. J Am Acad Dermatol 2017; 77: 17-29.
Taïeb A, et al: Vitiligine. N Engl J Med 2009; 360: 160-169.
Paradisi A, et al: Incidenza notevolmente ridotta di melanoma e di cancro della pelle non melanoma in una coorte non ricorrente di 10.040 pazienti con vitiligine. J Am Acad Dermatol 2014; 71: 1110-1116.
Meurer M, et al: Terapia della vitiligine. Dermatologo 2016: 249-264.
Taïeb A, Picardo M; Membri VETF: La definizione e la valutazione della vitiligine: un rapporto di consenso della Vitiligo European Task Force. Pigment Cell Res 2007; 20(1): 27-35.
Taïeb A, et al: Linee guida per la gestione della vitiligine: il consenso del Forum Europeo di Dermatologia. BJD 2013; 168: 5-19.
Ezzadine K, et al: Vitiligine. Lancet 2015; 386: 74-84.
Singh H, et al: Uno studio comparativo randomizzato di corticosteroidi orali minipulse e metotrexato orale a basso dosaggio nel trattamento della vitiligine instabile. Dermatologia 2015; 231(3): 286-290.
Craiglow BG, et al: Tofacitinib citrato per il trattamento della vitiligine: una terapia diretta dalla patogenesi. JAMA 2015; 151: 1110-1112.
Cavalié M, et al: Terapia di mantenimento della vitiligine adulta con l’unguento di tacrolimus 0,1%: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. J Invest Dermatol 2015; 135: 970-974.