Il trapianto autologo di cellule staminali ha un’alta priorità nella terapia del mieloma multiplo. Negli ultimi decenni, è stato sperimentato anche l’uso del trapianto allogenico di cellule staminali del sangue, ma nonostante i tassi di recidiva più bassi, oggi viene utilizzato molto meno frequentemente. Con le cellule CAR-T, c’è anche un nuovo attore che potrebbe rivoluzionare il trattamento del mieloma multiplo.
Più della metà di tutti i trapianti autologhi di cellule staminali del sangue vengono attualmente eseguiti per il mieloma multiplo, e la tendenza è in aumento. E questo nonostante il fatto che negli ultimi anni siano arrivati sul mercato diversi nuovi potenti principi attivi. La situazione è diversa con i trapianti di cellule staminali allogeniche: La quota del mieloma multiplo è irrisoria, circa il 2%, e la tendenza continua a diminuire [1]. Il Prof. Dr. med. Nicolaus Kröger, Direttore della Clinica per il Trapianto di Cellule Staminali presso il Centro Medico Universitario di Amburgo-Eppendorf (UKE), ha esplorato queste domande in occasione della riunione annuale delle Società Tedesca, Austriaca e Svizzera di Ematologia e Oncologia Medica a Berlino (D).
Trapianto allogenico di cellule staminali: due facce della medaglia
Con un tasso di recidiva significativamente più basso, che è stato dimostrato in diversi studi di grandi dimensioni, il vantaggio principale del trapianto allogenico di cellule staminali rispetto alla variante autologa è evidente – soprattutto perché il rischio di recidiva è ancora oggi un problema rilevante nel trattamento di questo quadro clinico. Dopo dieci anni, il tasso di recidiva è del 51% per il trapianto allogenico primario e del 57% per il trapianto autologo-allogenico in tandem. Queste cifre sono piccole rispetto a quelle del trapianto autologo in tandem con il 74% e del trapianto autologo semplice con l’80%. Pertanto, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche con cellule del donatore è potenzialmente la più grande possibilità di cura per il mieloma multiplo. Ma perché questo viene usato con sempre maggiore cautela? Il motivo è l’altra faccia della medaglia. L’effetto immunitario delle cellule T del donatore, che da un lato porta al proficuo effetto trapianto contro il mielomae quindi presumibilmente a un tasso di recidiva inferiore, dall’altro è responsabile della temuta malattia del trapianto contro l’ospite(GvHD). Questa è la causa principale della mortalità associata alla terapia relativamente alta del trapianto di cellule staminali allogeniche. Le cellule T del donatore utilizzate sono quindi altamente efficienti nel combattere la malattia, ma non abbastanza specifiche da prevenire gli effetti negativi.
Tuttavia, è stato possibile dimostrare in diversi studi che il tasso di recidiva ridotto dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche si traduce anche in vantaggi di sopravvivenza, soprattutto se si considerano i dati a lungo termine. Mentre la sopravvivenza a lungo termine dopo 20 anni era del 20% in un’analisi della Mayo Clinic statunitense, era di circa l’8% dopo il trapianto autologo e dello 0% senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche [2]. Soprattutto l’introduzione del concetto di tandem, in cui si esegue prima un trapianto autologo e poi uno allogenico di cellule staminali con condizionamento a dose ridotta, ha portato ad alcuni studi differenziati che confrontano i trapianti autologhi (tandem) e gli approcci allogenici. Sebbene la mortalità correlata al trattamento in questi studi fosse più bassa rispetto ai concetti precedenti, con circa il 10-15%, era comunque significativamente più alta rispetto a quella dei trapianti autologhi in fase iniziale, pari a circa il 4%. D’altra parte, in quasi tutte le pubblicazioni corrispondenti sono stati osservati tassi più elevati di remissione completa quando sono state utilizzate procedure allogeniche. Due studi hanno anche dimostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia e della sopravvivenza globale con l’uso di cellule di donatori [3,4]. Questi vantaggi, che sembrano essere particolarmente evidenti nel decorso più lungo, sono stati studiati anche in una meta-analisi per ottenere la potenza statistica corrispondente [5]. Costa et al. hanno analizzato i dati sul tasso di recidiva e sulla mortalità senza recidiva (NRM) di quattro studi prospettici e hanno trovato quello che si aspettavano: Mentre il tasso di recidiva era più basso con il trapianto tandem autologo-allogenico, il rischio di NRM era significativamente più basso con il trapianto tandem autologo. Inoltre, la meta-analisi ha mostrato anche benefici in termini di PFS (HR 0,85; intervallo di confidenza al 95% 0,75-0,95, p=0,004) e OS (HR 0,84; 95% CI 0,73-0,97, p=0,02) dalla somministrazione di cellule da donatore.
Lo studio più ampio che confronta il trapianto di cellule staminali del sangue autologhe e allogeniche nel trattamento di prima linea del mieloma multiplo proviene dagli Stati Uniti ed è stato pubblicato per la prima volta nel 2011 [6]. Si tratta dello studio BMT-CTN-0102, in cui è stata osservata una mortalità associata alla terapia significativamente più alta nel trapianto autologo-allogenico rispetto al trapianto autologo in tandem. Mentre la prima analisi non ha mostrato differenze statisticamente significative in termini di sopravvivenza globale e libera da progressione (PFS), una valutazione pubblicata nel 2020 con un follow-up di 10 anni ha riportato una tendenza a favore del trapianto allogenico per quanto riguarda la PFS, almeno nel gruppo ad alto rischio [7]. Tuttavia, la classificazione del rischio si basava su vecchi criteri, cioè senza l’uso di marcatori genetici molecolari. Nel gruppo a basso rischio, non sono state rilevate differenze statisticamente significative di PFS o OS anche dopo dieci anni. Uno studio tedesco è giunto a risultati simili, con solo un piccolo sottogruppo ad alto rischio di pazienti con del(13q)+del(17p) che mostra un chiaro vantaggio in termini di PFS del trapianto tandem autologo-allogenico [8]. La conclusione è che i pazienti ad alto rischio, in particolare, sembrano beneficiare di questo approccio. Secondo il Prof. Kröger, il ricorso al più pericoloso trapianto di cellule staminali allogeniche potrebbe essere giustificato in questo gruppo di pazienti, ma gli studi disponibili per valutare la questione e identificare i pazienti adatti non sono affatto sufficienti. Anche l’importanza delle terapie di consolidamento e di mantenimento deve essere caratterizzata in modo più preciso nei prossimi anni.
Attualmente, il trapianto allogenico di cellule staminali del sangue viene utilizzato soprattutto nelle linee successive di terapia, cioè nella situazione già recidivata, a causa dell’elevato rischio di trattamento (Tab. 1). L’uso del trapianto allogenico di cellule staminali del sangue è diminuito significativamente in Europa dall’inizio degli anni 2000 – anche se l’effetto è maggiore nel trattamento di prima linea [9]. Secondo il Prof. Kröger, il trapianto di cellule staminali allogeniche dovrebbe essere utilizzato al più tardi alla prima ricaduta, se mai. Dopo di che, il beneficio era troppo piccolo. Il beneficio di questa terapia di seconda linea è attualmente oggetto di uno studio tedesco su larga scala. Il trapianto di cellule staminali allogeniche non è stato in grado di affermarsi come opzione potenzialmente curativa nella prima linea di trattamento, principalmente a causa del profilo di tossicità – che, come l’effetto, avviene tramite effetti mediati dalle cellule T.
Le cellule CAR-T come soluzione?
Le cellule CAR-T sono state sviluppate negli ultimi anni come cellule T più specifiche con efficacia comprovata, almeno nelle fasi più avanzate. Dopo l’approvazione di axicabtagen ciloleucel e tisagenlecleucel per il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), il linfoma primario mediastinico a grandi cellule B e l’ALL a cellule B, un primo prodotto è stato recentemente approvato da Swissmedic per il trattamento del mieloma multiplo recidivato refrattario (RRMM) nella quarta linea di terapia: Idecabtagen Vicleucel [10]. Questo è diretto contro la proteina della superficie cellulare dell’antigene della maturazione delle cellule B (BCMA) e dovrebbe quindi attaccare le cellule maligne nel modo più specifico possibile. Nella pipeline ci sono altri composti con lo stesso obiettivo, come ciltacabtagene autoleucel, che sta attraversando il processo di approvazione dell’EMA. Mentre i vari studi hanno mostrato alti tassi di remissione, anche con la malattia extramidollare, i tassi di recidiva e le tossicità osservate finora sono purtroppo non trascurabili. In fase avanzata, nota bene. Al momento, non è possibile un confronto con il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, a causa della fase precoce dello sviluppo e dell’utilizzo nelle fasi avanzate della malattia. Tuttavia, secondo il Prof. Kröger, le cellule CAR-T sono certamente un’opzione promettente all’orizzonte.
Fonte: Conferenza “Auto vs Allo HCT vs terapia cellulare CAR-T per il mieloma” al simposio scientifico “Nuovi sviluppi nel campo del trapianto allogenico di cellule staminali del sangue”. Nicolaus Kröger, Riunione annuale delle Società tedesca, austriaca e svizzera di ematologia e oncologia medica, 03.10.2021, Berlino (D).
Letteratura:
- Passweg JR, et al: Sondaggio sul trapianto di cellule ematopoietiche e sulla terapia cellulare dell’EBMT: monitoraggio delle attività e delle tendenze in 30 anni. Trapianto di midollo osseo. 2021; 56(7): 1651-1664.
- Mir MA, et al: Tendenze e risultati nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche per il mieloma multiplo alla Mayo Clinic. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015; 15(6): 349-357.
- Bruno B, et al.: Confronto tra allotrapianto e autotrapianto per il mieloma di nuova diagnosi. N Engl J Med. 2007; 356(11): 1110-1120.
- Björkstrand B, et al: Trapianto di cellule staminali allogeniche in tandem con condizionamento autologo a intensità ridotta rispetto al trapianto autologo nel mieloma: follow-up a lungo termine. J Clin Oncol. 2011; 29(22): 3016-3022.
- Costa LJ, et al: Sopravvivenza a lungo termine di 1338 pazienti con MM trattati con trapianto autologo in tandem rispetto al trapianto autologo-allogenico. Trapianto di midollo osseo. 2020; 55(9): 1810-1816.
- Krishnan A, et al: Trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche seguito da trapianto allogenico o autologo di cellule staminali emopoietiche in pazienti con mieloma multiplo (BMT CTN 0102): uno studio di fase 3 di assegnazione biologica. Lancet Oncol. 2011; 12(13): 1195-1203.
- Giralt S, et al: Trapianto tandem di cellule staminali ematopoietiche autologhe-autologhe rispetto a quelle autologhe-allogeniche per i pazienti con mieloma multiplo: risultati di follow-up a lungo termine dello studio Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network 0102. Biol Trapianto di sangue e midollo. 2020; 26(4): 798-804.
- Knop S, et al.: Trapianto allogenico nel mieloma multiplo: follow-up a lungo termine e analisi dei sottogruppi citogenetici. Leucemia. 2019; 33(11): 2710-2719.
- Sobh M, et al: Trapianto allogenico di cellule ematopoietiche per il mieloma multiplo in Europa: tendenze ed esiti in 25 anni. Uno studio del gruppo di lavoro sulle neoplasie croniche dell’EBMT. Leucemia. 2016; 30(10): 2047-2054.
- Informazioni sui farmaci di Swissmedic: www.swissmedicinfo.ch (ultimo accesso 04.11.2021).
InFo ONcOLOGIA & EMATOLOGIA