Nel rapido sviluppo di nuove opzioni terapeutiche in oncologia, l’immunoterapia ha un’alta priorità. Pertanto, le cellule CAR T sono anche un approccio promettente per il trattamento dei tumori avanzati. Questi sono già utilizzati oggi, in particolare nel trattamento dei linfomi e dell’ALL. Tuttavia, il trattamento con le cellule immunitarie armate del paziente sta suscitando speranze anche in vari altri settori di applicazione, anche se ci sono ancora alcuni ostacoli da superare prima che diventi ampiamente disponibile.
Nel contesto dell’immunoterapia, le cellule T chimeriche con recettore dell’antigene, le cosiddette cellule T CAR, stanno diventando sempre più importanti. Si tratta di cellule T manipolate del paziente stesso, ottenute mediante leucaferesi delle cellule T, simile al trapianto di cellule staminali autologhe. Queste cellule vengono armate impiantando un recettore che può essere diretto contro vari antigeni di superficie delle cellule tumorali, espanse in vitro e poi infuse nel paziente. Nell’organismo si verifica poi un’ulteriore espansione delle cellule CAR T, da cui dipende essenzialmente la risposta alla terapia. In altre parole, le cellule T del paziente vengono riprogrammate in modo tale che possano riconoscere le cellule tumorali e quindi distruggerle in modo efficiente.
Il recettore chimerico di cellule T, l’elemento chiave dell’ingegneria genetica delle cellule T CAR, è un prodotto artificiale composto da tre parti. La parte superficiale agisce come un anticorpo e media il legame con una specifica proteina di superficie. Determina quindi la specificità della cellula T. C’è anche un dominio regolatore che svolge un ruolo importante nell’attività e nella sopravvivenza della cellula, e il cosiddetto complesso del recettore delle cellule T, attraverso il quale viene innescata la distruzione della cellula bersaglio. La terapia con le cellule CAR T si basa sulla presenza di antigeni di superficie bersagliabili, come il CD19 nei linfomi aggressivi o il BCMA (B-Cell Maturation Antigen) nel mieloma multiplo.
Procedura per il trattamento con cellule T CAR
La produzione di cellule CAR T come farmaci viventi e individuali è estremamente complessa e richiede una buona collaborazione tra ospedali e industria farmaceutica. Dopo che i linfociti sono stati raccolti, di solito in regime ambulatoriale, vengono riprogrammati in laboratorio. In questo processo, il recettore delle cellule T viene introdotto nel genoma per mezzo di un vettore virale e le cellule vengono moltiplicate in vitro. Questa fase richiede circa tre settimane. Prima che le cellule vengano restituite, il paziente viene sottoposto a una chemioterapia preparatoria con l’obiettivo di distruggere i linfociti per garantire la diffusione più efficiente delle cellule CAR T infuse successivamente. Questi raggiungono i linfonodi il primo giorno dopo l’infusione e iniziano a dividersi il 7° giorno. Per questo motivo, si possono prevedere effetti e anche effetti collaterali a partire dal 7° giorno . Di solito è necessaria una degenza ospedaliera di due o tre settimane per la chemioterapia preparatoria, l’infusione di cellule CAR T e il follow-up. Negli Stati Uniti, queste fasi vengono già eseguite in regime ambulatoriale, il che potrebbe essere una possibilità anche in Svizzera in futuro. L’attività delle cellule T CAR può essere misurata nel sangue. Questo è importante per contrastare una diagnostica per immagini prematura.
L’esperienza degli ultimi anni dimostra che a volte possono essere necessarie diverse aferesi per ottenere i linfociti. Questo è dovuto al complesso processo di produzione, che può fallire, tra l’altro, a causa della selezione delle cellule T. Affinché il paziente possa ricevere il prodotto, devono essere garantite alcune caratteristiche di qualità, come una certa vitalità delle cellule. I valori di cut-off applicabili sono oggetto di indagini attuali e influenzano le possibilità di successo e la sicurezza da un lato, ma anche l’accessibilità della terapia dall’altro.
Diversi recettori chimerici delle cellule T e loro introduzione
Attualmente, le tre aziende Novartis, Gilead e Celgene offrono cellule T CAR. I diversi prodotti si differenziano per il dominio regolatore, oltre che per la modalità di trasferimento del gene. A seconda del dominio co-stimolatorio, cioè regolatorio, del recettore delle cellule T, variano la funzione, la differenziazione, il metabolismo e il tempo di sopravvivenza delle cellule T CAR [1]. Anche la tollerabilità e gli effetti collaterali sembrano dipendere fortemente dal dominio di co-stimolazione. A seconda dell’azienda, l’aferesi deve essere inviata congelata o calda. Allo stesso modo, i volumi target dell’aferesi e il numero di cellule vitali infuse differiscono. Questa diversità di prodotti comporta la necessità di stabilire processi diversi in ospedale, il che contribuisce alla complessità della terapia.
Attualmente, due prodotti, entrambi diretti contro l’antigene di superficie CD19, sono approvati in Svizzera per l’uso al di fuori delle sperimentazioni. Le indicazioni sono il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), il linfoma primario mediastinico a cellule B e l’ALL a cellule B, tutti in fase recidiva o refrattaria [2]. Per il DLBCL, le stime suggeriscono che 80 a 90 pazienti si qualificheranno per la terapia con cellule CAR T in Svizzera nel 2020. Nel caso di ALL, probabilmente sono molto meno, circa 5 pazienti. Gli studi sull’uso al di fuori di queste patologie, in altri gruppi di pazienti e in varie combinazioni, ad esempio con pembrolizumab, sono in pieno svolgimento. Questi includono l’uso nella leucemia mieloide acuta, nel mieloma multiplo e anche nei tumori solidi. Ad esempio, l’antigene di maturazione delle cellule B BCMA, espresso sulle cellule del mieloma, sembra essere un bersaglio promettente per nuove terapie.
Il trattamento con cellule CAR T è costoso e i costi, che ammontano a circa 275.000 dollari negli Stati Uniti, sono segreti in Svizzera. Ciò solleva diversi problemi al momento dell’introduzione dei prodotti sul mercato. Mentre alcuni Paesi, come l’Austria, si basano su linee guida chiare per garantire la giustizia distributiva, in Svizzera l’accesso è stato finora poco regolamentato e viene gestito in modo diverso dai vari centri e dalle compagnie di assicurazione sanitaria.
Efficacia ed effetti collaterali delle cellule T CAR
Gli studi pivotal nei pazienti pre-trattati con linfomi aggressivi hanno mostrato tassi di remissione del 50-80%. Questi dati sull’efficacia corrispondono alle precedenti osservazioni della pratica. L’esperienza clinica iniziale indica che l’efficacia sembra essere più elevata con un carico tumorale più basso, il che depone a favore dell’uso delle cellule CAR T nelle fasi iniziali del decorso della malattia. Fino al 33% dei pazienti inclusi è morto durante la produzione delle cellule T CAR, spesso ritardata da errori di produzione. Nel DLBCL, è stato dimostrato che la risposta nel terzo mese dopo l’infusione ha un significato prognostico. I pazienti che rispondevano alla terapia a questo punto avevano un’alta probabilità che l’effetto durasse. In un’analisi di sottogruppo, è emerso che la terapia era altrettanto efficace nei pazienti di età superiore ai 65 anni rispetto ai pazienti più giovani e che la sopravvivenza libera da progressione era ancora più lunga.
Gli effetti collaterali noti della terapia con cellule CAR T includono la sindrome da rilascio di citochine (CRS), la sindrome da encefalopatia legata alle cellule CAR T (CRES), la neurotossicità, il linfoma e le citopenie. La CRS di solito si verifica 5-14 giorni dopo l’infusione e può essere da lieve a fulminante. Il trattamento è principalmente sintomatico con riduzione della febbre e idratazione. Nei casi più gravi, vengono utilizzati tocilizumab ed eventualmente steroidi. A volte sono necessari anche vasopressori e ventilazione.
Nonostante le giustificate preoccupazioni, è stato dimostrato che queste terapie non influiscono sull’efficacia delle cellule T CAR. Nella CRES, il cui meccanismo non è ancora chiaro, si verificano disturbi cognitivi, convulsioni, papilloedema ed edema cerebrale. Questo specifico effetto collaterale della terapia con cellule CAR T può verificarsi insieme alla CRS o successivamente e durare da ore a settimane. La CRES è reversibile nella maggior parte dei casi e viene trattata anche con i corticosteroidi. Le cellule CAR-T possono essere rilevate nel sangue fino a cinque anni. Esiste quindi il rischio di una moltiplicazione incontrollata, motivo per cui tutti i pazienti devono essere segnalati e registrati nel registro EBMT.
Uno sguardo al futuro
Ci si chiede se anche i linfociti estranei possano essere utilizzati per produrre cellule T CAR. Ciò consentirebbe a un maggior numero di pazienti di accedere alla terapia, semplificando la ripetizione della terapia e accelerando il processo di produzione. Inoltre, si potrebbe garantire che le cellule utilizzate siano linfociti sani. Tuttavia, la produzione di tali cellule CAR T allogeniche è estremamente complessa, in quanto occorre prevenire la malattia del trapianto contro l’ospite, che richiede, tra l’altro, la rimozione del recettore delle cellule T della cellula stessa.
Un’altra opzione per il futuro è la produzione di cellule T CAR doppie, cioè cellule T con specificità multiple. Queste cellule potrebbero svolgere un ruolo importante in caso di resistenza. Oltre alle diverse opzioni di produzione, anche la localizzazione della produzione sarà un problema in futuro. La vicinanza geografica potrebbe ridurre i tempi di produzione e semplificare la logistica nella produzione. Resta aperta la questione dei costi, per i quali è auspicabile una soluzione uniforme e trasparente. Al momento manca anche un confronto diretto tra i diversi prodotti.
Fonte: Forum per la Formazione Medica Continua (FOMF), Aggiornamento, Immunoncologici e Terapie Mirate – Presentazione dell’aggiornamento sulle cellule CAR T, Livestream 20.06.2020, PD Dr. med. U. Novak, Medico Responsabile Oncologia Medica dell’Inselspital di Berna.
Letteratura:
- van der Stegen SJ, Hamieh M, Sadelain M: La farmacologia dei recettori antigenici chimerici di seconda generazione. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(7): 499-509.
- swissmedic Istituto svizzero per gli agenti terapeutici [Disponibile da: www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/humanarzneimittel/authorisations/new-medicines
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2020; 8(4): 34-35 (pubblicato il 21.9.20, prima della stampa).
