Chiarimento dei noduli tiroidei

Con l’aumento dell’uso delle tecniche di imaging, l’incidenza dei noduli tiroidei rilevati incidentalmente, in particolare, è aumentata notevolmente negli ultimi anni. Inoltre, la ghiandola tiroidea, in quanto importante regolatore dei processi metabolici, sta diventando sempre più oggetto di interesse da parte dei pazienti, tanto che un numero maggiore di noduli tiroidei viene diagnosticato attraverso ecografie tiroidee mirate, ad esempio nell’ambito di visite di controllo negli studi medici di base.

La prevalenza aumenta con l’età e mostra anche differenze regionali a seconda dell’apporto di iodio. Le donne sono colpite più spesso. In due studi di popolazione, i noduli tiroidei potevano essere rilevati nelle fasce di età >55 anni negli uomini di una regione della Germania settentrionale nel 40-50% circa e in una regione della Germania meridionale nel 65-70%. Tra le donne, sono stati colpiti circa il 50-70% e il 75-85%. Tra le persone di età inferiore ai 35 anni, i noduli tiroidei erano significativamente più rari (nel nord 80%, ma la percentuale negli alimenti trasformati è insufficiente, in parte a causa dell’internazionalizzazione dell’industria, anche in Svizzera [3].

Quando si scoprono dei noduli tiroidei, la prima e più grande preoccupazione dei pazienti è di solito quella di sapere se si tratta di un carcinoma. Da un punto di vista medico, il verificarsi di noduli multipli, a presentazione eterogenea, in un gozzo multinodulare è spesso impegnativo. Mentre la prevalenza della multinodularità aumenta con l’età, il rischio di malignità diminuisce [4]. L’incidenza del carcinoma tiroideo si aggira intorno al 7-15% ed è aumentata notevolmente negli ultimi decenni; in particolare, i microcarcinomi papillari vengono diagnosticati con maggiore frequenza [5]. Allo stesso tempo, la mortalità è rimasta bassa e recentemente ha persino mostrato un leggero declino, sollevando la questione della rilevanza clinica dei microcarcinomi papillari [6].

Pertanto, lo screening ecografico generale della tiroide non è raccomandato. Quando si chiariscono i noduli tiroidei, l’anamnesi, i fattori di rischio individuali e la clinica devono sempre essere in primo piano. L’obiettivo è identificare in particolare i tumori maligni e le autonomie funzionali, ma anche evitare esami e terapie inutili. Questo articolo vuole essere una guida su come procedere in modo strutturato dopo la scoperta di noduli tiroidei o su quale algoritmo diagnostico viene seguito in un centro tiroideo e quali sono le opzioni di trattamento disponibili.

Anamnesi ed esame clinico

Tutti i noduli tiroidei palpabili e rilevati incidentalmente devono essere approfonditi. Il primo passo è quello di fare un’anamnesi medica. Oltre all’età dei pazienti, i seguenti fattori giocano un ruolo importante nel rischio di malignità: crescita rapida, che a volte porta già alla raucedine, irradiazione precedente, soprattutto della zona testa-collo, esposizione a ricadute radioattive (ad esempio eventi di reattori nucleari) o una storia familiare di carcinoma papillare della tiroide (cioè almeno tre parenti di primo grado affetti). La presenza familiare di sindromi associate al cancro alla tiroide (ad esempio, neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2), sindrome di Cowden, poliposi adenomatosa familiare (FAP), complesso di Carney [7]) è complessivamente rara, ma rappresenta un fattore di rischio significativo. Durante l’esame clinico, vengono esaminate le dimensioni della ghiandola tiroidea e dei noduli tiroidei, nonché la loro consistenza e spostabilità, e si presta attenzione all’asimmetria e alla tenerezza. Allo stesso modo, bisogna verificare se è presente una linfoadenopatia cervicale. È importante riconoscere se sono già presenti sintomi di compressione, come disfagia, dispnea, la raucedine già menzionata o – molto raramente – una congestione dell’influenza superiore (il cosiddetto segno di Pemberton, Fig. 1).

Diagnostica di laboratorio

Questo include innanzitutto la determinazione dell’ormone stimolante la tiroide TSH. Se questo è superiore o inferiore al range di riferimento specifico del laboratorio, si devono determinare anche gli ormoni tiroidei liberi fT4 (tiroxina) e fT3 (triiodotironina). La determinazione di fT3 è importante perché nelle autonomie focali può essere già presente un “ipertiroidismo T3”, mentre fT4 è ancora nel range normale. In caso di ipertiroidismo, occorre riconsiderare per un chiarimento diagnostico differenziale la presenza, ad esempio, di una contaminazione da iodio (ad esempio, la recente somministrazione di un mezzo di contrasto contenente iodio o la somministrazione di farmaci con amiodarone). Inoltre, il titolo dell’autoanticorpo TRAK (autoanticorpo del recettore del TSH) è molto utile. Se è elevato, si tratta di un’indicazione molto specifica della malattia di Graves autoimmune. Se è presente un ipotiroidismo (subclinico) o se l’ecografia mostra successivamente le corrispondenti alterazioni parenchimali, si devono misurare anche gli anticorpi anti-tiroperossidasi (TPO-AK), come segno di tiroidite cronica autoimmune di tipo Hashimoto. La determinazione degli anticorpi anti-tireoglobulina (anti-TG-AK) non è necessaria ed è riservata a situazioni speciali, come i controlli di follow-up del tumore dopo un carcinoma tiroideo differenziato.

In caso di noduli tiroidei, la determinazione della calcitonina è consigliata anche per escludere il carcinoma midollare della tiroide, poiché l’ecografia e la citologia mostrano una bassa specificità per questa entità tumorale. Questo porta a un miglioramento della prognosi grazie a una diagnosi più precoce ed è stato dimostrato che è economicamente vantaggioso [8]. Va notato che esistono intervalli di riferimento specifici per sesso ed età e che alcuni fattori possono influenzare il valore (ad esempio, farmaci come gli inibitori della pompa protonica, insufficienza renale, ecc.)

Al più tardi prima di una (emi-)tiroidectomia in corso, si dovrebbe controllare anche l’omeostasi del calcio per escludere un iperparatiroidismo primario. La riabilitazione chirurgica potrebbe poi essere tentata nella stessa seduta, a seconda della posizione.

Esame a ultrasuoni

Nella valutazione ecografica dei noduli tiroidei, si sono affermati sistemi di classificazione internazionali, tutti con un valore predittivo negativo molto elevato per classificare il rischio di malignità. Tuttavia, per quanto riguarda la prevenzione di punture inutili con ago sottile, ci sono differenze, ad esempio tra la classificazione dell’American Thyroid Association (ATA) e la classificazione europea più comunemente utilizzata nel nostro Paese (EU-TIRADS) con il 43,8% contro il 30,7% [9]. Vantaggiosamente, il sistema EU-TIRADS classifica le cisti e i noduli spongiformi con un rischio di malignità di circa lo 0%. La Tabella 1 fornisce una panoramica dei criteri ecografici.

Scintigrafia tiroidea

Se il TSH è basso, la scintigrafia tiroidea (di solito con ^{99mTC pertecnetato}) è indiscutibile come complemento alla valutazione ecografica per individuare le autonomie focali. Se, invece, il valore del TSH rientra nell’intervallo normale, la scintigrafia non è necessaria secondo le linee guida americane (ATA). Tuttavia, la disfunzione autonomica può essere presente anche con livelli normali di TSH. Questo dipende anche dall’apporto di iodio. In Germania, ad esempio, che è una delle aree di carenza di iodio, si raccomanda una scintigrafia per i noduli tiroidei >di 1 cm, indipendentemente dal valore del TSH. In uno studio multicentrico tedesco, il 19% di 1262 noduli tiroidei (849 pazienti) sono stati diagnosticati come adenomi autonomi, con livelli di TSH medi di 1,18 mU/l. C’era una correlazione inversa del livello di TSH con l’estensione della soppressione del tessuto tiroideo che circonda il nodulo autonomo. Con la soppressione completa del tessuto circostante, il TSH era in media di 0,42 mU/l, e con una soppressione moderata, il TSH era in media di 1,04 mU/l [10]. Non sono disponibili dati precisi per la Svizzera, che è uno dei Paesi con un buon apporto di iodio.

Aspirazione con ago sottile (FNP)

Nelle autonomie focali, il rischio di malignità è estremamente basso e quindi non è indicato un ulteriore chiarimento citologico. Questo aspetto deve essere assolutamente preso in considerazione, poiché non di rado i noduli autonomi presentano caratteristiche ecografiche sospette, come le microcalcificazioni. Di conseguenza, ci sarebbero frequenti interpretazioni errate, in quanto un adenoma follicolare benigno non può essere distinto da un carcinoma follicolare maligno. Per tutti gli altri noduli tiroidei, compresi quelli scintigraficamente ipofunzionali, l’indicazione per la FNP si basa sui criteri di malignità ecografica e sulle dimensioni del nodulo. Di conseguenza, se il rischio di malignità è classificato come alto, il nodulo deve essere chiarito citologicamente da una dimensione >10 mm, con rischio intermedio >15 mm e con rischio basso >20 mm. In caso di cisti o di noduli chiaramente spongiformi, si dovrebbe rinunciare all’esame citologico (Tab. 1). Se, ad esempio, nel caso di incidenze di noduli, sono disponibili ulteriori informazioni come l’aumento dell’attività nella FDG-PET/CT, questo deve essere preso in considerazione nella decisione. Per la standardizzazione sono stati creati anche dei sistemi di classificazione per la diagnosi citologica, da cui dipendono in modo significativo anche le ulteriori raccomandazioni terapeutiche. Il sistema americano utilizzato dal nostro centro (classificazione Bethesda con sei categorie, Tab. 2) è per lo più uguale al sistema britannico (classificazione Thy con cinque categorie) e può essere ben confrontato. Per una FNP diagnostica sono necessari almeno sei gruppi con almeno dieci tireociti ben conservati e valutabili citologicamente.

Diagnostica molecolare aggiuntiva

Come già accennato, citologicamente non è possibile distinguere tra adenomi follicolari e carcinomi follicolari. Inoltre, non si possono distinguere alcune varianti follicolari di carcinomi papillari della tiroide o noduli iperplastici con un modello follicolare. Sono tutti assegnati alla categoria Bethesda III (atipia di significato non chiaro) o IV (neoplasia follicolare) e riguardano circa il 15-25% di tutte le punteggiature [11]. La procedura successiva consiste in una lobectomia per la conferma istologica (in caso di risultati Bethesda IV) o in un controllo ecografico con ripetizione della FNP (in caso di risultati Bethesda III). Soprattutto in caso di risultati nella categoria Bethesda III, ulteriori esami genetici molecolari dall’aspirato possono quindi essere utili per un processo decisionale più rapido. La nostra clinica cerca le mutazioni nei sette geni BRAF, KRAS, HRAS, NRAS, RET/PTC1, RET/PTC3 e PAX8/PPARG. Poiché viene esaminato solo un numero limitato di geni, la specificità e il valore predittivo positivo sono elevati, ma il valore predittivo negativo non è sufficiente. Pertanto, se viene rilevata una mutazione, è indicata una terapia chirurgica. Se il risultato è negativo, l’FNP deve essere ripetuto e se si riscontra nuovamente Bethesda III, alla fine si deve raccomandare un intervento diagnostico. Nel frattempo, sono disponibili anche alcuni test commerciali che esaminano un numero significativamente maggiore di geni, ma allo stesso tempo mostrano anche perdite nella specificità e nel valore predittivo positivo e quindi non sono ancora raccomandati di routine. Tuttavia, questo campo è promettente e potrebbe aiutare a evitare retrospettivamente operazioni diagnostiche inutili in casi poco chiari.

Opzioni terapeutiche

La raccomandazione per l’intervento chirurgico alla tiroide viene fatta quando viene rilevato un carcinoma tiroideo (categoria Bethesda V e VI), quando si sospetta fortemente un carcinoma (categoria Bethesda IV o III con rilevamento di una mutazione in uno dei sette geni esaminati) e quando i risultati non sono chiari (ripetutamente categoria Bethesda III senza rilevamento di una mutazione genica). L’estensione dell’intervento, cioè se viene eseguita una lobectomia o una tiroidectomia totale, dipende dalla multifocalità e dalle dimensioni del carcinoma.

Se è stato diagnosticato un carcinoma midollare della tiroide, è necessaria una tiroidectomia totale, indipendentemente dalla presenza di noduli tiroidei. In questo articolo non discuteremo di casi speciali come la tiroidectomia profilattica dei portatori di mutazioni del gene MEN2.

Per i noduli tiroidei benigni, l’intervento chirurgico è il trattamento di scelta, soprattutto per gli strati multinodulari di grandi dimensioni con sintomi compressivi. Se un nodulo solitario causa sintomi di compressione, si può anche proporre una termoablazione mirata del nodulo, che può essere eseguita in regime ambulatoriale, fino a un certo volume e a una lesione benigna confermata (categoria FNP Bethesda II). Sono disponibili in particolare l’ablazione con radiofrequenza (RFA, monopolare o bipolare), ma anche altre tecniche come il laser o le microonde. Entro 12 mesi, si può prevedere una riduzione del volume fino all’80% con la RFA [12]. Anche le autonomie unifocali sono una buona indicazione per la RFA (Fig. 2). In alternativa, la terapia con radioiodio è un’opzione di trattamento comprovata, sicura e non invasiva per le autonomie uni- e multifocali senza sintomi di compressione. Se l’autonomia è in primo piano, ma allo stesso tempo non si può prendere in considerazione una delle opzioni terapeutiche definitive – ad esempio nei pazienti anziani e multimorbidi – anche la terapia farmacologica con un tireostatico (carbimazolo) ha il suo posto.

Nelle cisti tiroidee semplici sintomatiche che non presentano separazioni complicate, possono essere drenate bene, ma continuano a riempirsi nonostante due o tre punture, l’ablazione con etanolo dovrebbe essere discussa con il paziente come terapia meno invasiva, economica ed efficace.

Infine, va ricordato che i noduli tiroidei asintomatici non sospetti vengono solitamente monitorati ecograficamente per un certo periodo di tempo, a seconda dei risultati EU-TIRADS ed eventualmente Bethesda. Durante et al. hanno concluso dalla loro osservazione prospettica multicentrica di 992 pazienti con 1567 noduli tiroidei senza fattori di rischio aggiuntivi che un anno dopo la diagnosi iniziale e in caso di costanza o diminuzione delle dimensioni (nell’85% dei casi) un nuovo controllo dopo (3-)5 anni è sufficiente [13].

Messaggi da portare a casa

I noduli tiroidei sono frequenti e devono essere chiariti in modo strutturato (clinica, laboratorio, caratteristiche ecografiche, scintigrafia se necessario, FNP se necessario).
I noduli tiroidei sono – se necessario – facilmente trattabili. A seconda dell’entità nodale, spesso ci sono diverse opzioni (follow-up ecografico, intervento chirurgico, terapia con radioiodio, termoablazione, ablazione con etanolo).
I noduli tiroidei maligni sono rari. Il trattamento è curativo nella maggior parte dei casi, se diagnosticato in tempo.

Letteratura:

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