Sfondo: In Svizzera, circa il 5-7% della popolazione e certamente il 28% delle persone che fumano soffrono di BPCO (“broncopneumopatia cronica ostruttiva”). L’esacerbazione acuta della BPCO è un fattore di rischio per un ulteriore deterioramento della malattia, con conseguente aumento della morbilità e della mortalità.
Soprattutto i pazienti con esacerbazioni frequenti hanno un aumento della mortalità. In base allo Swiss COPD Cohort Study, il 23-25% dei pazienti soffre di esacerbazioni della BPCO che richiedono un trattamento farmacologico ogni anno [1, 2]. Sia le linee guida svizzere che quelle internazionali raccomandano l’uso di glucocorticoidi sistemici (ad esempio, 30-40 mg di prednisone orale per 10-14 giorni) nel trattamento delle esacerbazioni della BPCO [3, 4]. Studi randomizzati controllati con placebo hanno dimostrato più di dieci anni fa che i glucocorticoidi sistemici producevano un miglioramento clinico, riducevano il tempo di ospedalizzazione e miglioravano anche la limitazione funzionale polmonare [5]. Tuttavia, la durata e la dose ottimale di questa terapia sistemica con glucocorticoidi non è nota. Una revisione Cochrane di sette studi, pubblicata di recente, non ha mostrato alcuna differenza clinica tra il trattamento con glucocorticoidi di durata inferiore o superiore a sette giorni in 281 pazienti con esacerbazioni di BPCO [6]. Tuttavia, la terapia sistemica prolungata con glucocorticoidi è un fattore di rischio indipendente per l’aumento della mortalità nella BPCO e comporta chiaramente un aumento degli effetti collaterali, come lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2, l’osteoporosi o lo sviluppo dell’insufficienza surrenale.
Domanda
Con lo studio REDUCE (“Reduction in the Use of Corticosteroids in Exacerbated COPD”) abbiamo voluto verificare l’ipotesi se una terapia sistemica di glucocorticoidi di cinque giorni sia altrettanto valida ed efficiente di una terapia sistemica di glucocorticoidi di 14 giorni (“non inferiorità”). Quindi, ci siamo chiesti se un ciclo più breve di terapia sistemica con glucocorticoidi (5 giorni 40 mg/die) sia altrettanto valido in termini di recidiva di esacerbazione nei sei mesi successivi rispetto a 14 giorni di terapia (14 giorni 40 mg/die).
Criterio di inclusione
- Esacerbazione della BPCO definita da almeno due dei seguenti fattori: cambiamento della dispnea, della tosse o del volume o del colore dell’espettorato.
- Età >40 anni
- Fumatore o ex-fumatore da almeno 20 anni.
Criteri di esclusione
- Storia di asma nota
- Nessuna ostruzione (FEV1/FVC >70%)
- Diagnosi radiologica della polmonite
- Sopravvivenza prevista di <6 mesi a causa di un’altra comorbilità
- Gravidanza o allattamento
Disegno dello studio
Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, progettato per la non inferiorità. Lo studio è stato condotto in un contesto multicentrico.
Posizione dello studio
- L’Ospedale Cantonale di Basilea presso le sedi di Liestal e Bruderholz
- Ospedale universitario di Basilea
- Regione ospedaliera di Biel
- Inselspital di Berna
- Ospedale cantonale di Lucerna
Gruppi
Gruppo 1: Prednisone 40 mg/die dal giorno 1-5 e placebo dal giorno 6-14
Gruppo 2: Prednisone 40 mg/die dal giorno 1-14.
I farmaci somministrati erano indistinguibili tra loro (prednisone o placebo).
Tutti i pazienti hanno ricevuto broncodilatatori immediatamente efficaci durante il ricovero acuto, un antibiotico ad ampio spettro (tipo Clamoxyl®/acido clavulanico per 7 giorni), tiotropio bromuro (Spiriva® 18 g 1×die per 6 mesi), preparazione combinata per via inalatoria, ad esempio Symbicort® o Seretide® 2×die per sei mesi.
Metodi di misurazione
I pazienti sono stati valutati prima dell’inizio della somministrazione di prednisone (reparto di emergenza) o quotidianamente fino alla dimissione dall’ospedale e nei giorni 6, 15, 30, 90 e 180. Nei giorni 15 e 90, questo è stato fatto solo tramite intervista telefonica.
L’endpoint primario era il tempo necessario per la successiva esacerbazione della BPCO entro i sei mesi successivi (definita come un peggioramento acuto di una variazione quotidiana dei sintomi preesistente che richiedeva l’intervento del medico curante). Questo potrebbe essere fatto durante l’esacerbazione dell’indice, cioè anche nel corso dei sei mesi successivi.
Gli endpoint secondari erano la mortalità, la variazione del FEV1, la dose cumulativa di corticosteroidi, la dispnea, la qualità della vita e la registrazione degli effetti collaterali correlati agli steroidi (come l’aumento del glucosio nel sangue o della pressione sanguigna).
Esempio di calcolo
Sulla base di un tasso di riesacerbazione presunto del 50%, undici diversi specialisti (endocrinologi, internisti, pneumologi) hanno valutato una differenza assoluta del 15% tra i due gruppi come tollerabile, utilizzando la tecnica Delphi. Di conseguenza, secondo i criteri di non inferiorità, non più del 65% dei pazienti nel braccio dei corticosteroidi brevi (5 giorni) poteva subire un’esacerbazione nei sei mesi successivi, il che corrispondeva a un hazard ratio (HR) critico di 1,515. Questo ha calcolato che dovevamo reclutare 150 pazienti per braccio.
Risultati
Gli effetti collaterali e gli eventi avversi sono stati interrogati e registrati nei giorni degli esami.
- Sono stati valutati 770 pazienti, 314 randomizzati.
- 3 pazienti sono stati esclusi dopo la randomizzazione nella fase in cieco a causa di una diagnosi iniziale errata di BPCO.
- 311 pazienti hanno potuto essere utilizzati per l’analisi intention-to-treat.
- 296 pazienti hanno completato la fase di trattamento di 14 giorni e hanno potuto essere inclusi nell’analisi per protocollo.
- 12 pazienti (7,7%) nel braccio di trattamento con glucocorticoidi di 5 giorni e 13 pazienti (8,4%) nel braccio di trattamento con glucocorticoidi di 14 giorni sono stati trattati come pazienti ambulatoriali.
- In media, i due bracci di trattamento erano comparabili al basale e non differivano per età, ostruzione delle vie aeree o pretrattamento con steroidi. Tuttavia, c’erano più donne nel braccio di trattamento con glucocorticoidi di 14 giorni rispetto al braccio di trattamento con glucocorticoidi di cinque giorni (46,5% contro 32,7%, p=0,02).
- Cinquantasei pazienti (35,9%) hanno raggiunto l’endpoint primario e hanno avuto una nuova esacerbazione di BPCO nel braccio di trattamento con glucocorticoidi di cinque giorni, rispetto a 57 pazienti (36,8%) nel braccio di trattamento con glucocorticoidi di 14 giorni. Il tempo per una nuova esacerbazione della BPCO non era quindi diverso nei due bracci di trattamento. Quindi, abbiamo dimostrato chiaramente la non inferiorità della terapia con glucocorticoidi di cinque giorni rispetto alla terapia con glucocorticoidi di 14 giorni.
- Nei pazienti che hanno avuto una riacutizzazione nei sei mesi studiati, questa si è verificata dopo una mediana di 43,5 giorni nel gruppo dei glucocorticoidi di 5 giorni e dopo 29 giorni nel gruppo dei glucocorticoidi di 14 giorni.
- Gli endpoint secondari, come la morte, si sono verificati in 12 pazienti (7,7%) nel braccio di trattamento con glucocorticoidi di 5 giorni rispetto a 13 pazienti (8,4%) nel braccio di trattamento con glucocorticoidi di 14 giorni; la necessità di ventilazione meccanica si è verificata in 17 pazienti (11%) nel braccio di trattamento con glucocorticoidi di 5 giorni rispetto a 21 pazienti (13,6%) nel braccio di trattamento con glucocorticoidi di 14 giorni.
- La dose cumulativa di prednisone era di 200 mg nel braccio di trattamento con glucocorticoidi di 5 giorni, rispetto a 560 mg nel braccio di trattamento con glucocorticoidi di 14 giorni. Quindi, nel complesso, è stata utilizzata una dose di prednisone significativamente inferiore nel trattamento glucocorticoide più breve di cinque giorni.
Discussione
Il nostro studio ha dimostrato che cinque giorni di trattamento glucocorticoide con 40 mg di prednisone/giorno sono altrettanto validi di 14 giorni di trattamento glucocorticoide in termini di tempo alla successiva esacerbazione della BPCO. Circa un terzo dei pazienti in entrambi i bracci di trattamento ha avuto una nuova esacerbazione della BPCO durante il periodo di osservazione di sei mesi. Non c’era alcuna differenza se l’esacerbazione della BPCO veniva trattata con 40 mg di prednisone al giorno per 5 o 14 giorni. Inoltre, non abbiamo trovato alcuna differenza nella mortalità, indipendentemente dal fatto che i pazienti fossero stati trattati con 40 mg di prednisone al giorno per 5 giorni o per 14 giorni.
Il detto “meno è meglio” è certamente applicabile. Va notato, tuttavia, che abbiamo trattato tutti i pazienti contemporaneamente per sette giorni con un antibiotico ad ampio spettro e broncodilatatori ad azione immediata. Abbiamo somministrato a tutti i pazienti un anticolinergico a lunga durata d’azione (tiotropio) e uno dei farmaci combinati per via inalatoria (Symbicort® o Seretide®) 2× al giorno per il periodo di osservazione di sei mesi, indipendentemente dalla gravità della BPCO.
La maggior parte dei nostri pazienti soffriva di BPCO da grave a molto grave. Pertanto, lo studio non può essere applicato automaticamente a tutte le fasi della BPCO. Tuttavia, è molto improbabile che i pazienti con stadi inferiori di BPCO (1-2) possano beneficiare di una terapia steroidea sistemica prolungata.
Conclusioni
I risultati del nostro studio dimostrano che la terapia glucocorticosteroidea di cinque giorni (40 mg di prednisone/die) non è inferiore a quella di più lunga durata (14 giorni di prednisone) nel trattamento dell’esacerbazione della BPCO in una popolazione di pazienti con una maggioranza di BPCO da grave a molto grave. Quindi, meno è meglio o almeno non peggio. Nei pazienti con esacerbazione della BPCO, è sufficiente somministrare glucocorticoidi sistemici per cinque giorni.
Prof. Dr. med. Jörg Daniel Leuppi
Fonte: Leuppi JD, et al: Terapia glucocorticoidea a breve termine rispetto a quella convenzionale nelle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva: lo studio clinico randomizzato REDUCE. JAMA 2013 Jun 5; 309(21): 2223-2231.
Letteratura:
- Jochmann A, et al: L’adesione dei medici di medicina generale alle linee guida GOLD sulla BPCO: dati di base dello Swiss COPD Cohort Study. Swiss Med Wkly 2010 Apr 21; 140.
- Jochmann A, et al.: Impatto dell’aderenza alle linee guida GOLD sulla prevalenza dei sintomi, sul declino della funzione polmonare e sul tasso di esacerbazione nella coorte svizzera di BPCO. Swiss Med Wkly 2012 Apr 5; 142.
- www.goldcopd.com
- Russi EW, et al: Diagnosi e gestione della broncopneumopatia cronica ostruttiva: le linee guida svizzere. Linee guida ufficiali della Società Svizzera di Respirazione. Respirazione 2013; 85(2): 160-74.
- Niewoehner DE, et al: Gruppo di studio cooperativo del Dipartimento degli Affari dei Veterani. Effetto dei glucocorticoidi sistemici sulle esacerbazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva. N Engl J Med 1999; 340(25): 1941-1947.
- Walters JAE, et al: Diverse durate della terapia con corticosteroidi per le esacerbazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva. Cochrane Database Syst Rev 2011; 10: CD006897.
PRATICA GP 2014; 9(1): 36-38
