Il ferro è un oligoelemento coinvolto principalmente nel trasporto dell’ossigeno e nella formazione del sangue nell’organismo. Sia la carenza di ferro che l’eccesso di ferro possono disturbare gravemente l’organismo ed essere associati a malattie gravi. In particolare, la diagnosi di carenza di ferro è difficile, nonostante i metodi di misurazione appropriati e la determinazione dei valori soglia, e pone alcune sfide per la gestione clinica.
Oggi si possono utilizzare diversi parametri per valutare le riserve di ferro e il fabbisogno di ferro. La colorazione del ferro del midollo osseo è ancora considerata il gold standard per documentare che l’organismo ha riserve di ferro sufficienti. Tuttavia, questo parametro non viene più utilizzato regolarmente nella diagnostica di routine, dal momento che la puntura del midollo osseo non fa generalmente parte della chiarificazione dell’anemia da carenza di ferro. Il chiarimento diagnostico di una carenza di ferro è quindi solitamente effettuato dai parametri sierici ferritina, transferrina e saturazione della tranferrina, per cui i parametri ferritina e tansferrina si comportano in modo diverso nella fase acuta. In caso di costellazioni poco chiare di valori di laboratorio, anche la determinazione del recettore solubile della transferrina (sTfR) nel sangue può fornire informazioni.
Determinazione della ferritina sierica come marcatore dell’apporto di ferro
In base alla colorazione del ferro del midollo osseo, è stato determinato il valore soglia della ferritina, che fornisce informazioni sulla presenza di una carenza di ferro. Tuttavia, gli studi osservazionali hanno dimostrato che la soglia di ferritina varia a seconda che il paziente sia sano o meno. Nei pazienti sani con un contenuto di ferro positivo nel midollo osseo, la ferritina media è di circa 70 µg /l. I pazienti che non presentano un contenuto positivo di ferro nel midollo osseo, ma sono considerati sani, hanno una ferritina media di circa 15 µg /l. Nei pazienti non sani, invece, questi valori si spostano in modo significativo. In caso di deplezione di ferro, ad esempio, la ferritina media è di circa 80 µg /l e in caso di sufficienza di ferro è di poco inferiore a 400 µg /l (Tabella 1) [2].
La soglia della ferritina è quindi soggetta a fluttuazioni che possono avere implicazioni per la misurazione accurata e la comparabilità della concentrazione di ferritina. Inoltre, i dosaggi di ferritina di produttori diversi possono portare a risultati diversi. Per questo motivo, un comitato di esperti dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha stabilito dei materiali di riferimento internazionali per analizzare le prestazioni e la comparabilità dei metodi di laboratorio più comuni per determinare la concentrazione di ferritina nel siero o nel plasma, al fine di rilevare la carenza, la saturazione o il sovraccarico di ferro. I risultati mostrano che i metodi di laboratorio più comunemente utilizzati per determinare la concentrazione di ferritina hanno un’accuratezza e una performance comparabili. La differenza è così piccola che non è stato possibile distinguere un significato statistico rilevante, per cui si può presumere che non portino a decisioni diverse nella gestione clinica [2].
Sfide nella diagnosi di “carenza di ferro”.
Nonostante la conoscenza dei valori ottimali di ferritina e l’esistenza di metodi adeguati per misurarli, è ancora difficile diagnosticare la carenza di ferro. Il Prof. Dr. Med. Wolfgang Korte del Centro di Medicina di Laboratorio di San Gallo, parla in questo contesto di una confusione babilonese [1]. In primo luogo, per definire la carenza di ferro si utilizzano diversi bio-marcatori, tutti con prestazioni diverse nello stesso contesto clinico. Per esempio, la ferritina si comporta in modo dinamico e diverso dalla transferrina nella stessa situazione clinica. D’altra parte, questi bio-marcatori hanno anche prestazioni diverse in contesti clinici diversi. Il che dipende dal fatto che vengano utilizzati in modo distributivo, cioè in uno studio osservazionale, o in modo dipendente dal risultato, in uno studio di intervento. Ciò significa che il termine “carenza di ferro” non può essere definito in modo identico in ogni situazione, ma deve essere considerato a seconda della situazione.
Come esempio, il Prof. Dr. Med. Korte cita uno studio del 2009 in cui è stato analizzato il cambiamento dei valori di cut-off della ferritina nei bambini in un’area con un’alta pressione infettiva. In questa popolazione, due terzi dei bambini avevano la malaria. Erano presenti anche altre infezioni batteriche e infezioni da HIV. Il valore medio della ferritina della popolazione totale era di circa 700 µg /l. Un esame dei vari parametri mostra che il cut-off ottimale della curva ROC si sposta in modo significativo. In contrasto con il cut-off originale, che in un tipico rapporto di laboratorio è nell’intervallo di 30 µg /l, in questa popolazione è stato trovato un nuovo cut-off nell’intervallo di 270 µg /l, che corrisponde a un aumento di otto volte. I risultati dello studio dimostrano che la determinazione dei valori di cut-off non può essere effettuata in modo ubiquitario, ma deve essere adattata alla popolazione [3].
I valori di cut-off della ferritina non possono essere valutati indipendentemente dalla malattia.
Il fatto che si debba tenere conto del quadro e delle condizioni patologiche corrispondenti quando si valuta il cut-off della ferritina è dimostrato anche dagli studi di intervento in cui le definizioni di carenza di ferro variano. I pazienti con insufficienza cardiaca cronica, per esempio, beneficiano dell’integrazione di ferro se hanno una carenza di ferro definita da una ferritina <100 µg /l o una ferritina <300 µg /l più saturazione della transferrina <20%.
Una situazione simile si riscontra nei pazienti con insufficienza renale che non sono dipendenti dalla dialisi. Questi pazienti beneficiano anche di un’integrazione di ferro se sono carenti, definita da una ferritina <0 100 µg /l o da una ferritina <200 µg /l più saturazione della transferrina <20% [4,5]. Secondo della “Health Survey for England”, i sintomi depressivi sono associati anche alla carenza di ferro. In questo studio, il cut-off è molto più alto, <45 µg /l, rispetto a uno studio di intervento di Zurigo, in cui i pazienti non anemici hanno beneficiato dell’integrazione di ferro con un valore di ferritina ≤15 µg /l [6].
Raccomandazioni per la pratica
A questo proposito, “carenza di ferro” non è un termine chiaramente definito, ma è necessario classificare i risultati analitici di laboratorio nel contesto clinico. Il Prof. Dr. Med. Korte fa riferimento a questo punto al consenso svizzero sulla diagnosi e sul trattamento della carenza di ferro, pubblicato nel 2019. Il documento indica un valore soglia di ferritina di 30 µg /l per la presenza di una carenza di ferro. Con limiti di ferritina compresi tra 30 e 50 µg /l, una saturazione della transferrina <20% può indicare una carenza di ferro. In linea di principio, la causa della carenza di ferro deve essere chiarita prima di qualsiasi trattamento. In caso di carenza di ferro senza anemia, si raccomanda l’integrazione di ferro se sono presenti sintomi corrispondenti. L’integrazione con il ferro deve essere fatta di solito per via orale [7].
Messaggi da portare a casa
- La “carenza di ferro” non è un termine chiaramente definito.
- La diagnosi di “carenza di ferro” viene fatta da diversi biomarcatori in diverse situazioni cliniche e non da criteri diagnostici uniformi.
- La diagnosi richiede soglie diverse a seconda della popolazione o delle condizioni generali della persona colpita.
- Sebbene esistano differenze rilevabili tra i diversi dosaggi della ferritina, queste non impediscono decisioni terapeutiche comparabili.
Letteratura:
- Prof. Dr. Med. Wolfgang Korte, Eisenmangel – Labordiagnostik 2021, Conferenza Iron Academy, 17.06.2021.
- Garcia-Casal, et al: Gli attuali cut-off della ferritina sierica e plasmatica per la carenza e il sovraccarico di ferro sono accurati e riflettono lo stato del ferro? Una revisione sistematica. Arch Med Res 2018, doi: 10.1016/j.arcmed.2018.12.005.
- Phiri, et al: Nuovi valori di cut-off per la ferritina e il recettore solubile della transferrina per la valutazione della carenza di ferro nei bambini in un’area ad alta pressione infettiva. Am J Clin Path 2009, doi: 10.1136/jcp.2009.066498.
- van Veldhuisen, et al.: Effetto del carbossimaltosio ferrico sulla capacità di esercizio nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e carenza di ferro. Circulation 2017, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.027497.
- Macdougall, et al: FIND-CKD: uno studio randomizzato di carbossimaltosio ferrico per via endovenosa rispetto al ferro per via orale nei pazienti con malattia renale cronica e anemia da carenza di ferro. Nephrol Dial Transplant 2014, doi: 10.1093/ndt/gfu201.
- Krayenbuehl, et al: Ferro per via endovenosa per il trattamento della stanchezza in donne non anemiche, in premenopausa, con una bassa concentrazione di ferritina nel siero. Blood 2011, doi: 10.1182/blood-2011-04-346304.
- Nowak, et al.: Studio Delphi svizzero sulla carenza di ferro. Swiss Med Wkly 2019, doi: 10.4414/smw.2019.20097.
PRATICA GP 2021; 16(11): 48-49
CARDIOVASC 2021; 20(4): 34-35
