Negli ultimi anni, sono stati sviluppati numerosi nuovi agenti che abbassano il glucosio. Gli inibitori SGLT-2 e gli agonisti del recettore GLP-1 hanno dimostrato effetti cardiovascolari e nefroprotettivi nei grandi studi clinici con endpoint. La varietà di farmaci antidiabetici disponibili rappresenta un grande progresso per le opzioni terapeutiche, ma rende anche sempre più impegnativa la selezione del farmaco più adatto. Le raccomandazioni basate sull’evidenza sono fornite dalle linee guida ADA/EASD, tra le altre.
I diversi profili di cardioprotezione e nefroprotezione degli inibitori SGLT-2 e degli agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1-RA) sono già stati incorporati in molte linee guida attuali per il trattamento del T2DM, identificando le caratteristiche specifiche dei pazienti per i quali l’una o l’altra classe di composti è più appropriata [1]. Pertanto, sulla base dei risultati dei grandi studi sugli endpoint cardiovascolari (CVOT), le seguenti tre modifiche sono state integrate nell’ultima revisione delle raccomandazioni terapeutiche ADA/EASD [1–3] (Fig. 1) :
- Nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare, si dovrebbe prendere in considerazione il trattamento con un GLP-1-RA o un inibitore SGLT-2, indipendentemente dall’HbA1c basale o dall’obiettivo individuale di HbA1c, per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE), di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (hHF), di morte cardiovascolare o di insufficienza renale cronica (CKD). In altre parole, grazie alle proprietà di questi agenti, l’obiettivo della terapia farmacologica non è solo quello di fornire un controllo glicemico personalizzato, ma anche di affrontare più direttamente il danno agli organi [4], come fortemente raccomandato nelle recenti linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) per il diabete, il prediabete e le malattie cardiovascolari [5].
- Inoltre, il rapporto di consenso ADA/EASD suggerisce che il GLP-1-RA dovrebbe essere preso in considerazione anche nei pazienti con diabete di tipo 2 senza malattia cardiovascolare conclamata che presentano fattori specifici di rischio cardiovascolare elevato [2].
- Infine, gli inibitori SGLT-2 sono raccomandati nei pazienti con T2DM e insufficienza cardiaca, in particolare HFrEF, per ridurre il rischio di mortalità per HHF, MACE e CVD, e per i pazienti di tipo 2 con insufficienza renale cronica* per ridurre sia la progressione della malattia renale cronica che il rischio di HHF, MACE e morte cardiovascolare.
* GFR stimato da 30 a ≤60 mL/min/1.73 m2 o rapporto albumina-creatinina nelle urine >30 mg/g, risp. soprattutto se >300 mg/g
Tutte queste indicazioni si basano sui benefici aggiuntivi di queste classi di sostanze, che sono stati dimostrati nei CVOT. Tuttavia, ci sono altri possibili aspetti che possono aiutare a identificare i fattori per adattare in modo ottimale la strategia di trattamento ai rispettivi pazienti con T2DM. Ciò richiede una migliore comprensione dei meccanismi d’azione degli inibitori SGLT2 e GLP1-RA in relazione a specifici meccanismi fisiopatologici [1].
Meccanismi d’azione degli inibitori SGLT-2- e degli agonisti del recettore GLP1
Gli inibitori SGLT-2 abbassano i livelli di glucosio nel sangue aumentando l’escrezione di glucosio nelle urine. Il fabbisogno di insulina si riduce e il valore della glicemia a lungo termine (HbA1c) si riduce [6]. Inoltre, questi preparati proteggono anche il sistema cardiovascolare e i reni. Il ritiro del glucosio e del sodio attraverso i reni ha un effetto diuretico. Come per altri farmaci diuretici, questo è associato a una riduzione della pressione sanguigna. L’effetto antipertensivo e il drenaggio del corpo alleviano anche il cuore e riducono la pressione di filtrazione nei corpuscoli renali. Questo effetto nefroprotettivo contrasta lo sviluppo della nefropatia diabetica. Se si riscontra albuminuria, che è la prima indicazione di danno renale nel diabete, è utile considerare l’uso di un SGLT-2 inibitore. Gli inibitori SGLT-2 possono ritardare l’insorgenza del danno renale legato al diabete e rallentare la progressione della malattia renale esistente [6]. Se il danno renale diabetico non viene riconosciuto e trattato in tempo, aumenta il rischio di perdita progressiva della funzione renale, che può portare all’insufficienza renale che richiede la dialisi. Il risparmio dei reni e la riduzione della perdita di proteine con l’urina sono associati anche a un rischio ridotto di malattie cardiovascolari come l’infarto e l’ictus [6].
Gli agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1-RA) sono da anni parte integrante del trattamento del diabete di tipo 2, grazie alla loro modalità d’azione multifattoriale. Come l’ormone peptidico naturale GLP-1, si legano al recettore GLP-1, promuovono la secrezione di insulina e inibiscono il rilascio di glucagone. Per questi agenti che abbassano la glicemia è stato dimostrato anche un ulteriore beneficio cardiovascolare. Sono associati a una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari e possono portare a miglioramenti della frazione di eiezione ventricolare sinistra, nonché della contrattilità miocardica, del flusso sanguigno coronarico e della funzione endoteliale [7]. Altre funzioni del GLP-1 sono l’aumento dell’assorbimento del glucosio nei muscoli, la riduzione della produzione di glucosio nel fegato e una più rapida sensazione di sazietà, grazie all’azione diretta sull’ipotalamo. Pertanto, questa classe di sostanze è adatta anche per la riduzione del peso nei pazienti in sovrappeso. Altri effetti noti sono la riduzione della pressione sanguigna sistolica e diastolica e dei livelli di colesterolo [7].
Letteratura:
- Dardano A, et al.: Recensione su invito. Serie: Implicazioni dei recenti CVOT nel diabete di tipo 2. Quali pazienti per il GLP-1RA o l’inibitore SGLT-2? Editoriale, Diabetes Research & Clinical Practice 2020; 162: 108112, 1 aprile 2020, www.diabetesresearchclinicalpractice.com
- Buse JB, et al: Aggiornamento 2019 a: Gestione dell’iperglicemia nel diabete di tipo 2, 2018. Un rapporto di consenso dell’American Diabetes Association (ADA) e dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD). Diabetes Care 2020; 43(2): 487-493. doi: 10.2337/dci19-0066.
- Davies MJ, et al: Gestione dell’iperglicemia nel diabete di tipo 2, 2018. Un rapporto di consenso dell’American Diabetes Association (ADA) e dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD). Diabetes Care 2018; 41(12): 2669-2701.
- Avogaro A, et al.: Continuano gli sforzi per tradurre gli studi sugli esiti cardiovascolari del diabete nella pratica clinica. Cardiovasc Diabetol. 2016; 15: 111, https://doi.org/10.1186/s12933-016-0431-4
- Cosentino F, et al; Gruppo Documento Scientifico ESC. Linee guida ESC 2019 su diabete, pre-diabete e malattie cardiovascolari sviluppate in collaborazione con l’EASD. Eur Heart J 2020; 41(2): 255-323. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486
- d-journal: Inibitori SGLT2: più che abbassare la glicemia, www.d-journal.ch/diabetes-aktuell/sglt2-hemmer-mehr-als-nur-blutzuckersenkung
- Collins L, Costello RA: Agonisti del recettore del peptide-1 del glucagone, StatPearls [Internet], www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551568
- Mohebbi N: Nuove possibilità per il trattamento della nefropatia diabetica – “il nuovo arrivato”, PD Dr. med. Nilufar Mohebbi, FomF (WebUp), 27.8.2020.
PRATICA GP 2020; 15(12): 18-20
