Come si può aumentare il beneficio della terapia e minimizzare il rischio?

Al Simposio sulla Sclerosi Multipla di Berna, gli esperti hanno esaminato da vicino l’attuale terapia sintomatica e modificante la malattia. Con i rapidi progressi compiuti negli ultimi anni, è importante ricordare che l’aderenza rimane un pilastro centrale del trattamento della SM. Inoltre, è necessario trovare dei marcatori di rischio e dei predittori di esito negativo a lungo termine. Quanto è utile il concetto di NEDA per la pratica clinica? Nella terapia sintomatica, ci sono ancora molte domande aperte, ma anche sviluppi che danno speranza. Gli approcci sperimentali cercano, ad esempio, di includere la vitamina D nella terapia di potenziamento del cortisone, migliorando così la risposta.

Il Prof. Dr. med. Andrew Chan, nuovo responsabile del Neurocentro Universitario Ambulatoriale (ANZ) dell’Inselspital di Berna, ha affrontato le considerazioni sui benefici e sui rischi dell’attuale terapia della SM: “Attualmente, abbiamo molte opzioni terapeutiche che differiscono in termini di attività, ma naturalmente anche di profilo di sicurezza. Le linee guida, le autorizzazioni all’immissione in commercio, gli aspetti economici e anche gli effetti collaterali, a volte gravi, giocano un ruolo centrale nella nostra decisione per un determinato farmaco. Tuttavia, la scelta rimane impegnativa in considerazione dell’eterogeneità della malattia e del trasferimento talvolta difficile dei dati degli studi nella pratica clinica”. L’obiettivo deve essere una terapia adattata all’attività/fase, il cui beneficio atteso superi il rischio. Ma questo è più facile a dirsi che a farsi: per prima cosa, spesso non c’è un confronto diretto tra gli agenti terapeutici, e anche i dati a lungo termine sull’efficacia e la sicurezza devono essere raccolti con gli agenti più recenti. D’altra parte, l’aderenza è decisiva per il beneficio, come ha dimostrato uno studio retrospettivo del 2010 [1]. Solo il 4% dei 1606 pazienti con SM trattati con interferone-β è stato aderente per tre anni, cioè ha avuto un rapporto di possesso dei farmaci (MPR) ≥85%. I partecipanti con scarsa aderenza avevano un rischio relativo più elevato di ricaduta, ricovero in ospedale o presentazione di emergenza durante il periodo di studio di tre anni.

Risultato a lungo termine

“In generale, circa un terzo dei pazienti con SM recidivante-remittente (RRMS) sembra avere una o più ricadute entro un anno, nonostante la terapia di prima linea, come dimostrano i dati retrospettivi di vita reale [2]”, ha detto. In altri studi, dopo dieci anni, solo il 9% raggiunge “nessuna evidenza di attività di malattia” (NEDA 3) [3], che è definita da tre parametri: assenza di ricadute, assenza di progressione EDSS, assenza di attività di risonanza magnetica (nel NEDA-4, l’atrofia cerebrale è aggiunta come parametro). La domanda ora è: questo è effettivamente significativo? Quanto sono rilevanti i singoli fattori per il risultato a lungo termine? Un gruppo di studio spagnolo è stato in grado di dimostrare che una ricaduta entro un anno non aumenta la probabilità di un aumento di almeno due punti sulla scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) dopo otto anni. Al contrario, è stato dimostrato che i seguenti fattori sono predittori a 1 anno: ≥1 punto sull’EDSS (hazard ratio 2,4), nuove lesioni attive (HR 2,1), ≥3 nuove lesioni T2 (HR 2,9), ≥1 lesione potenziata al gadolinio (HR 2,1), 1 spinta più 1 lesione potenziata al gadolinio (HR 3,5), punteggio Rio (HR 3,3). “Va notato che questi dati sono stati raccolti in base alla sostanza (interferone-β) e naturalmente richiedono una validazione indipendente”, ha sottolineato il relatore.

Un’altra domanda è: il NEDA cattura davvero tutto ciò che dobbiamo sapere? Il fattore “deterioramento cognitivo”, ad esempio, è anche correlato alla progressione EDSS. Se si riscontrano deficit cognitivi nella SMRR di nuova diagnosi, la probabilità di un punteggio EDSS di almeno 4 dopo dieci anni aumenta di oltre tre volte secondo gli studi (HR 3,18; p<0,001) [4]. La “libertà dall’attività della malattia” è un concetto sensato in linea di principio, in quanto ci ricorda sempre di rivedere la terapia e di modificarla se necessario. Rappresenta un obiettivo verso il quale possiamo orientarci inizialmente. Tuttavia, la rivalutazione costante è un punto centrale”, ha spiegato il Prof. Chan.

Per valutare meglio il rischio a lungo termine di una terapia, è in corso un’intensa ricerca sui marcatori di rischio. All’ECTRIMS dello scorso anno, i dati sul dimetil fumarato hanno mostrato: La linfopenia precoce, definita come una diminuzione della conta linfocitaria nel primo anno di terapia <500/µl, aumenta il rischio di persistere (>6 mesi) come significativamente linfopenica [5]. Un possibile algoritmo di monitoraggio con il dimetil fumarato potrebbe essere:

un esame clinico ogni tre mesi
una risonanza magnetica iniziale
Nel primo anno: emocromo differenziale da sei a otto settimane, poi tre mesi.

In caso di linfopenia di grado 3, la terapia deve essere sospesa e, in caso di grado 2, è necessario eseguire un emocromo differenziale quadrisettimanale. “Con i biomarcatori non validati, ad esempio le sottopopolazioni linfocitarie o gli anticorpi anti-JCV sotto dimetil fumarato o fingolimod, la vigilanza clinica è fondamentalmente sempre indicata”, ha avvertito il Prof. Chan.

Terapia sintomatica

Terapia di spinta: Il Dr. Christian Kamm, medico senior presso la Clinica Universitaria di Neurologia dell’Inselspital di Berna, ha parlato del trattamento delle ricadute, tra le altre cose: la terapia con glucocorticoidi ad alto dosaggio viene effettuata con Solu-Medrol.^®o i.v. 500 mg/d per cinque giorni con tapering perorale (prednisone tre giorni ciascuno 100, 50, 25 e 12,5 mg) o i.v. 1000 mg/d per tre giorni senza tapering perorale. Se i sintomi gravi persistono nonostante la terapia di cui sopra, è possibile prolungare la somministrazione di metilprednisolone per via endovenosa (1 g/d) fino a un massimo di dieci giorni. Se i sintomi sono ancora invariati dopo una o due settimane, si consiglia di aggiungere altri 2 g/d per cinque giorni. Se la situazione non è ancora migliorata dopo altre due settimane, le uniche opzioni sono la plasmaferesi (PE) o l’immunoadsorbimento (IA) per cinque o sei cicli. “La prima terapia steroidea è stata effettuata in condizioni di ricovero. monitoraggio da effettuare. Il metilprednisolone per via endovenosa può essere sostituito da ^Medrol® orale con un dosaggio equivalente [6]”, ha spiegato l’esperto. “Durante la terapia si deve utilizzare Calcimagon ^D3® e una protezione gastrica (PPI) e si devono eseguire controlli della glicemia”.

Spasticità: Oltre agli approcci fisioterapici, è disponibile un trattamento medicinale, per esempio Baclofen per os (Lioresal^®), Tizanidinum per os (Sirdalud^®) o di recente il preparato a base di cannabis Sativex^® è disponibile. Quest’ultimo funziona bene a mio avviso, ma può essere ottenuto solo tramite un credito di spesa, quindi la compagnia assicurativa non è tenuta a coprirlo”. Anche con le iniezioni di Botox intramuscolare (Dysport^®), sono stati ottenuti buoni risultati in studi controllati randomizzati [7]. Nei pazienti immobili refrattari, una pompa ^Baclofen® intratecale è un’opzione possibile.

Stanchezza: “Nella mia esperienza, la terapia farmacologica, ad esempio con amantadina ^(PK-Merz®), SSRI o modafinil, è ancora piuttosto deludente in questo caso”, ha osservato il dottor Kamm. Più efficaci sono la cronoigiene (gestione dell’energia attraverso la gestione delle pause, i sonnellini, ecc.), l’allenamento di resistenza aerobica (ergometro, tapis roulant) e il raffreddamento con condizionatori d’aria, docce fredde e l’uso di canottiere/pantaloni refrigeranti.

Deficit cognitivi: “Per quanto riguarda i disturbi cognitivi, non ci sono prove certe che i farmaci funzionino. Questo rende la terapia non farmacologica ancora più importante”, ha detto. Le opzioni possibili includono la formazione cognitiva specifica per il disturbo, l’insegnamento di strategie di compensazione o anche un approccio ludico come cognifit.com. La psicoterapia di accompagnamento e la consulenza per i parenti sono altre opzioni che dovrebbero essere esaminate.

Disturbi della minzione: Le difficoltà di minzione possono essere un sintomo iniziale della SM. Tuttavia, al più tardi nel corso del decorso a lungo termine della malattia, la frequenza aumenta di nuovo bruscamente, limitando gravemente la qualità di vita delle persone colpite (vedere InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 1/2016). Gli approcci non farmacologici includono la terapia comportamentale (diario della minzione, riduzione della quantità di alcol, ecc.) e l’allenamento del pavimento pelvico con/senza elettrostimolazione e biofeedback EMG. Per i volumi di urina residua >100 ml, l’autocateterismo intermittente è un’opzione. Se questo non è possibile (ad esempio, a causa di deficit cognitivi, gravi disturbi visivi o atassia), si può prendere in considerazione un drenaggio permanente sovrapubico.

Nistagmo e tremore: “Finora esistono solo approcci sperimentali in questo campo”, ha detto il relatore. Per il trattamento del nistagmo, c’è esperienza con il gabapentin (nistagmo pendolare) [8] e la 3,4-diaminopiridina (nistagmo da battito discendente) [9] o la memantina.

Per il tremore si ricorre, tra l’altro, alla fisioterapia o alla terapia occupazionale. “La stimolazione cerebrale profonda può essere utilizzata anche per trattare il tremore, ma non è una procedura di routine ed è riservata a casi speciali”, ha commentato il dottor Kamm. Nel complesso, tuttavia, molte domande rimangono senza risposta. Questo vale anche, in particolare, per la terapia farmacologica. Non è quindi possibile formulare raccomandazioni conclusive [10]. “I programmi di allenamento standardizzati a domicilio sono efficaci anche per migliorare la destrezza. Recentemente abbiamo potuto dimostrarlo in uno studio [11]”, afferma il Dr. Kamm.

Terapia combinata con la vitamina D nella SM?

Gli steroidi e la vitamina D mostrano effetti immunologici simili (differenziazione delle cellule T, citochine, migrazione, ecc.). Di conseguenza, la vitamina D può migliorare l’efficacia della terapia di potenziamento con cortisone? Robert Hoepner, MD, e i colleghi della Clinica Neurologica dell’Ospedale St. Josef di Bochum, in Germania, hanno indagato questa domanda in uno studio inedito, i cui risultati sono stati presentati all’ECTRIMS 2015 e altrove [12]. I ricercatori sono giunti alla seguente conclusione:

L’aggiunta di vitamina D al metilprednisolone ha aumentato in modo significativo l’apoptosi indotta dai glucocorticoidi sulle cellule T umane di altre 1,4-1,7 volte in vitro.
La vitamina D ha aumentato l’espressione dei recettori dei glucocorticoidi sulle cellule T umane in modo dose-dipendente.
Insieme, i due agenti hanno esercitato effetti sinergici positivi sul decorso dell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) MOG35-55 in vivo.
Questo effetto sinergico dipendeva dall’espressione dei recettori glucocorticoidi sulle cellule T.
Rispetto ai pazienti con SMRR stabile e a quelli con una risposta agli steroidi durante una ricaduta, sono stati riscontrati livelli sierici di vitamina D significativamente più bassi nei pazienti con SM steroido-resistente.

“I nostri risultati, se possono essere confermati in modo prospettico, hanno certamente una rilevanza terapeutica nelle ricadute della SM resistente agli steroidi. Potrebbe essere ancora possibile ottenere una risposta in questi pazienti con la somministrazione di vitamina D”, ha suggerito il dottor Hoepner.

Fonte: Simposio sulla sclerosi multipla, 21 gennaio 2016, Berna

Letteratura:

Steinberg SC, et al: Impatto dell’aderenza agli interferoni nel trattamento della sclerosi multipla. Uno studio di coorte retrospettivo, non sperimentale. Clin Drug Investig 2010; 30(2): 89-100.
Mäurer M, et al.: Situazione sanitaria dei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente che ricevono una terapia immunomodulante. Un’indagine retrospettiva su oltre 9000 pazienti tedeschi con SM. Eur J Neurol 2011 Aug; 18(8): 1036-1045.
De Stefano N, et al: Valutazione a lungo termine della mancata evidenza di attività di malattia nella SM recidivante-remittente. Neurologia 2015 Nov 10; 85(19): 1722-1723.
Moccia M, et al: Il deterioramento cognitivo alla diagnosi predice la progressione della sclerosi multipla a 10 anni. Mult Scler 2015 Sep 11. pii: 1352458515599075. [Epub ahead of print].
Fox RJ, et al: Caratterizzazione dei profili della conta linfocitaria assoluta nei pazienti con SM trattati con dimetil fumarato a rilascio ritardato: considerazioni sulla gestione dei pazienti. ECTRIMS 2015; Abstract P606.
Le Page E, et al: Metilprednisolone orale rispetto a quello endovenoso ad alte dosi per il trattamento delle ricadute nei pazienti con sclerosi multipla (COPOUSEP). Uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, di non inferiorità. Lancet 2015 Sep 5; 386(9997): 974-981.
Hyman N, et al: Trattamento con tossina botulinica (Dysport) della spasticità degli adduttori dell’anca nella sclerosi multipla. Uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con dosi variabili. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000 Jun; 68(6): 707-712.
Averbuch-Heller L, et al: Uno studio controllato in doppio cieco di gabapentin e baclofen come trattamento del nistagmo acquisito. Ann Neurol 1997 Jun; 41(6): 818-825.
Strupp M, et al: Trattamento del nistagmo da downbeat con la 3,4-diaminopiridina. Uno studio controllato con placebo. Neurologia 2003 Jul 22; 61(2): 165-170.
Mills RJ, Yap L, Young CA: Trattamento dell’atassia nella sclerosi multipla. Cochrane Database Syst Rev 2007 Jan 24; (1): CD005029.
Kamm CP, et al.: Training a domicilio per migliorare la destrezza manuale nei pazienti con sclerosi multipla. Uno studio controllato randomizzato. Mult Scler 2015 Oct; 21(12): 1546-1556.
Hoepner R, et al: Funzione regolatrice chiave della vitamina D per la risposta ai glucocorticosteroidi nella sclerosi multipla. ECTRIMS 2015; Abstract P1067.