Il trattamento del carcinoma colorettale è migliorato notevolmente. Oggi i pazienti beneficiano di approcci terapeutici multimodali anche in stadi avanzati e con metastasi. La gestione deve essere interdisciplinare.
Il cancro del colon-retto (CRC) è il secondo tumore più comunemente diagnosticato in Europa. La resezione del tumore è indispensabile se l’intenzione è curativa. Negli ultimi 20 anni, il trattamento del carcinoma colorettale è migliorato notevolmente. I pazienti oggi traggono beneficio dall’uso strategico della terapia multimodale anche negli stadi avanzati e con metastasi [1].
Interdisciplinarità e consiglio del tumore nel CRC
Le discipline dell’oncologia, della chirurgia, della gastroenterologia, della radioterapia e della genetica medica sono strettamente collegate nella diagnosi e nella terapia del carcinoma colorettale. Tutti i pazienti con tumore al colon o al retto dovrebbero essere presentati a un comitato interdisciplinare al momento della diagnosi, soprattutto i pazienti con metastasi e recidive. È stato dimostrato che la presentazione della scheda del tumore aumenta significativamente il numero di pazienti a cui viene offerta l’ablazione metastatica e la chirurgia [2].
Stadiazione del CRC
Gli esami obbligatori per la decisione di trattamento nel cancro del colon e del retto sono l’esame rettale digitale e la colonscopia completa con biopsia. In caso di stenosi non passabile, si deve eseguire una colonscopia di completamento da tre a sei mesi dopo l’intervento; in alternativa, si può eseguire una colonscopia virtuale o un clistere di bario, se disponibile. L’antigene carcinoembrionale (CEA) come marcatore tumorale e la tomografia computerizzata del torace fanno parte della stadiazione completa. Secondo le linee guida S3, un esame ecografico del fegato è sufficiente per escludere le metastasi epatiche [3], mentre le linee guida europee ESMO raccomandano una TAC o una RM con contrasto [1]. Nel caso del tumore del retto, è necessario eseguire una stadiazione locale più precisa e una rettoscopia rigida per determinare l’altezza del bordo inferiore del tumore, al fine di determinare l’eventuale terapia neoadiuvante necessaria. Il rapporto con lo sfintere e la determinazione dello stadio T e N possono essere determinati sia con l’endosonografia rettale (ERUS) che con la risonanza magnetica pelvica – l’indicazione terapeuticamente e prognosticamente importante della distanza del tumore dalla fascia mesorettale, tuttavia, solo con la risonanza magnetica pelvica. Se un carcinoma rettale si estende per 1 mm o meno alla fascia mesorettale, il rischio di recidiva locale aumenta significativamente [4].
La PET-CT non ha attualmente alcun ruolo nella diagnosi di routine del CRC. Il valore della PET-CT nella malattia metastatica (stadio IV) è controverso. In uno studio randomizzato è stato dimostrato che la PET-CT ha ridotto il numero di tentativi di resezione non necessari [5], ma altri studi non hanno evidenziato alcuna differenza negli eventi rilevanti per il paziente con o senza PET-CT [6]. Si ritiene certo che una PET-CT entro quattro settimane dalla somministrazione della chemioterapia o della terapia con anticorpi non abbia alcun valore diagnostico [7]. La stadiazione linfonodale per immagini rimane inaffidabile sia nel cancro del colon che in quello del retto e questo non è cambiato molto nemmeno – nel caso del cancro del retto – con la combinazione di ERUS, TAC e RM, come dimostrano le recenti meta-analisi. La stadiazione dei linfonodi deve essere lasciata alla patologia. La vicinanza del tumore rettale alla fascia mesorettale, il cosiddetto “margine di resezione circonferenziale” (CRM), e la presenza di “invasione vascolare extramurale” (EMVI) sono più importanti dello stato linfonodale per quanto riguarda la decisione sulla terapia neoadiuvante, ma anche la prognosi nel tumore rettale.
La stadiazione intraoperatoria consiste nell’esplorazione della cavità addominale e nella resezione del tumore, tenendo conto della distanza sufficiente dei margini di resezione. L’escissione del linfonodo sentinella (“biopsia del linfonodo sentinella”) non ha alcun ruolo nel trattamento del carcinoma colorettale. È importante la resezione radicale del peduncolo vascolare di alimentazione con l’area di drenaggio linfatico associata.
Secondo le linee guida S3, l’esame dei microsatelliti è facoltativo nel carcinoma non metastatico; è raccomandato nei casi di sospetto HNPCC o di carcinoma del colon scarsamente differenziato. Dal momento che i criteri di Amsterdam o Bethesda (Tab. 1) non sono sufficientemente sensibili a causa delle attuali dimensioni della famiglia, le linee guida europee ESMO raccomandano lo screening di routine per la possibile instabilità dei microsatelliti in tutti i pazienti di età inferiore ai 70 anni, per escludere il cancro del colon familiare nel contesto del cancro del colon ereditario (HNPCC o sindrome di Lynch). anni e nei pazienti di età superiore a 70 anni con criteri Bethesda positivi. Molti centri certificati per il cancro del colon-retto aderiscono ora alle linee guida ESMO più severe. Nel CRC metastatico, lo stato di mutazione di RAS e B-RAF e l’instabilità microsatellitare dovrebbero essere analizzati a causa della rilevanza prognostica e terapeutica. Altri biomarcatori, come le cellule tumorali circolanti, la biopsia liquida e l’analisi dell’intero genoma/esoma/trascrittoma, sono in fase di discussione, ma non hanno ancora alcuna conseguenza pratica nella vita quotidiana [1].
Dati recenti indicano che i tumori del colon con lato destro e sinistro sono tumori patogeneticamente diversi (parola chiave “sidedness”). I tumori del colon sinistro probabilmente rispondono meglio alla terapia anti-EGFR (cetuximab) rispetto ai tumori del colon destro e i tumori del colon sinistro presentano marcatori patogenetici diversi rispetto ai carcinomi rettali [8].
Terapia neoadiuvante e adiuvante per il CRC in stadio 1-3
La terapia neoadiuvante non è indicata per il carcinoma del colon resecabile senza metastasi. L’indicazione per la terapia neoadiuvante del carcinoma rettale si basa sulla localizzazione (retto prossimale, medio o distale) a seconda dello stadio T e N. Indipendentemente dalla localizzazione dell’altezza, un CRM ≤1 mm o un EMVI + è sempre un’indicazione per la terapia neoadiuvante.
L’irradiazione consiste in un’irradiazione a breve termine con 5× 5 Gy seguita da un intervento chirurgico immediato (regime a breve termine) o in una radiochemioterapia convenzionale frazionata (da 1,8-2,0 Gy a 45-50,4 Gy) con un intervallo di sei-dieci settimane fino all’intervento chirurgico (regime a lungo termine).
La terapia adiuvante è indicata nel carcinoma del colon con coinvolgimento linfonodale (stadio 3) o in situazioni di rischio selezionate nello stadio 2 (T4, perforazione del tumore, intervento chirurgico d’urgenza, numero di linfonodi esaminati <12) e consiste principalmente, nei pazienti di età inferiore ai 70 anni, in protocolli contenenti oxaliplatino. Poiché negli studi randomizzati la chemioterapia adiuvante di successo è stata solitamente iniziata entro sei settimane, la terapia adiuvante dopo l’intervento chirurgico dovrebbe essere iniziata entro sei settimane o meno, se possibile. si svolga il prima possibile. L’indicazione per la (radio)chemioterapia post-operatoria nel tumore del retto si basa su T, N, CRM e Mercurio (completezza dell’escissione mesorettale nella stadiazione patologica) [4].
Resezione radicale del colon
La terapia chirurgica del carcinoma del colon consiste nella resezione radicale, compreso il drenaggio linfatico. Il numero minimo di linfonodi nella preparazione è 12. Anche gli organi aderenti al tumore devono essere rimossi con una resezione multiviscerale in blocco. Per i tumori del cieco e del colon ascendente, si esegue un’emicolectomia destra. Ciò significa una legatura centrale dell’arteria ileocolica e quindi anche una resezione di 5-10 cm di ileo distale, la legatura dei rami destri dell’arteria colica mediale, dell’omento maggiore destro e, se è presente un’arteria dextra colica (solo il 15% di tutti i pazienti), una legatura centrale della stessa. Nell’emicolectomia destra estesa, l’arteria colica viene anche legata centralmente e vengono resecati i linfonodi dell’arteria gastroepiploica, della grande curvatura gastrica e sopra la testa del pancreas.
Nel caso di tumori trasversali, vengono resecate anche entrambe le flessioni del colon, l’arteria colica viene rimossa centralmente, l’omento viene resecato e viene eseguita una linfoadenectomia della grande curvatura gastrica.
Nei tumori della flessura colonica sinistra, l’A. colica media e l’A. colica sinistra vengono staccati ai loro sbocchi e l’omento sinistro viene resecato vicino allo stomaco.
Per i tumori del colon discendente, si esegue una resezione centrale dell’arteria mesenterica inferiore e il colon sinistro viene posizionato nel terzo superiore del retto.
Nel caso di carcinomi sigmoidei, sono obbligatori anche un distacco centrale dell’arteria mesenterica inferiore e una resezione del colon nel terzo superiore del retto con una distanza minima aborale dal tumore di 5 cm. Un’escissione mesocolica completa (CME) con rispetto della fascia embrionale, analoga all’escissione mesorettale totale (TME) nel tumore del retto, è concettualmente plausibile in termini di massima radicalità locale e di alta resa linfonodale, ma dal punto di vista prognostico non è ancora stata chiaramente garantita.
Resezione radicale del retto
La terapia chirurgica di base per il cancro rettale è l’escissione totale del mesoretto (TME) o l’escissione parziale del mesoretto (PME) per i carcinomi del terzo superiore del retto. Poiché le metastasi linfonodali possono verificarsi fino a 5 cm di distanza dal tumore, la resezione orizzontale del mesoretto viene effettuata ad almeno 5 cm di distanza dal tumore in caso di carcinoma rettale prossimale; in caso di carcinomi più profondi, è necessaria un’escissione mesorettale totale. Gli organi aderenti al tumore devono essere rimossi con una resezione multiviscerale in blocco. I nervi pelvici autonomi devono essere risparmiati mantenendo il corretto piano di resezione. Per quanto riguarda i margini di resezione aborale, per i tumori di “basso grado” (G1-2) del terzo inferiore del retto, si può accettare una distanza di sicurezza nell’area della parete intestinale di 1-2 cm in situ, mentre per i tumori di “alto grado” è auspicabile una distanza di sicurezza maggiore. Dopo la radiochemioterapia neoadiuvante, si può accettare un margine di resezione libero aborale di 0,5 cm, anche se questo deve essere garantito dall’esame intraoperatorio in sezione congelata. La decisione di eseguire una procedura di conservazione dello sfintere per il cancro rettale profondo dopo la radiochemioterapia neoadiuvante può essere presa non prima di sei settimane dal completamento della radiochemioterapia.
Nei carcinomi rettali T1 senza fattori di rischio (G1/2, L0, V0), si può eseguire un’escissione transanale, di solito endoscopica, a parete intera del retto. Per i tumori T2 e i tumori con sospette metastasi linfonodali, l’escissione completa della parete non è adeguata.
Estirpazione rettale
Se non è possibile ottenere margini di resezione liberi da tumore con strategie di conservazione degli sfinteri, l’escissione cilindrica dell’ano-retto, l’estirpazione rettale, rimane il gold standard.
Ricostruzione dopo resezione anteriore profonda
Le ricostruzioni dopo la resezione rettale profonda includono l’anastomosi end-to-end, la coloplastica trasversale, l’anastomosi side-to-end e la J-pouch del colon. I risultati funzionali di tutte le procedure dopo due anni sono identici. Tuttavia, i risultati a breve termine di queste due ultime procedure sono superiori all’anastomosi end-to-end – per cui, grazie all’anastomosi side-to-end, tecnicamente più semplice, questa procedura di ricostruzione viene utilizzata più frequentemente.
Creazione di uno stoma in CRC
Nell’escissione del cancro rettale con TME e anastomosi profonda, è necessario creare uno stoma di deviazione temporaneo, soprattutto dopo la radiochemioterapia neoadiuvante, per cui di solito si preferisce un ileostoma. Lo stoma a deviazione non riduce il tasso di insufficienze anastomotiche, ma ne riduce la morbilità e la mortalità. L’evitamento iniziale degli stomi nella chirurgia rettale non porta a un tasso inferiore di stomi in generale. La consulenza pre-operatoria da parte degli stoma terapisti e la marcatura del sito dello stoma in posizione sdraiata, seduta e in piedi semplificano l’assistenza post-operatoria per questo gruppo di pazienti.
Strategia “guardare e aspettare” nel cancro rettale
La cosiddetta strategia “watch and wait” in caso di risposta completa dopo la terapia neoadiuvante è il primo esempio di terapia curativa non chirurgica per il cancro del retto. Il gruppo guidato dal brasiliano Habr-Gama è stato in grado di dimostrare che il 27% di 265 pazienti non aveva più tumori rilevabili endoscopicamente e radiologicamente dopo la radiochemioterapia neoadiuvante per il tumore del retto in stadio 2-3. Questi pazienti sono stati designati come “Stadio 0” e seguiti con una strategia di follow-up denominata “Watch and Wait”, con un tasso di recidiva di solo il 7,4% a un follow-up mediano di 58 mesi [9]. Sebbene il concetto di conservazione degli organi non sia ancora stato accettato, è molto discusso a livello internazionale, seguito con interesse e ora viene studiato anche da altri gruppi [10].
Laparoscopia nel CRC
La resezione laparoscopica dei tumori del colon e del retto è oggi considerata uguale alla resezione a cielo aperto, se i pazienti sono selezionati in modo appropriato. Le meta-analisi mostrano una minore morbilità postoperatoria nei primi 30 e 90 giorni rispetto alla chirurgia aperta. Per quanto riguarda l’esito oncologico, non ci sono differenze tra i metodi (studio CLASICC, studio COLOR, ecc.) [11]. Nell’escissione totale mesorettale transanale (taTME), i carcinomi rettali vengono asportati in modo combinato per via laparoscopica transanale e transaddominale. L’approccio transanale offre vantaggi decisivi, soprattutto nel bacino maschile stretto e/o obeso. L’intervento può essere eseguito come “one-team operation” o come “two-team operation”, cioè da due équipe chirurgiche contemporaneamente (Fig. 1) . Le prime meta-analisi mostrano un’equivalenza oncologica rispetto alla resezione rettale anteriore profonda laparoscopica [12] e i primi documenti di consenso sostengono un’implementazione cauta [13].
Gestione post-operatoria, ERAS e riabilitazione preventiva
ERAS è l’acronimo di “enhanced recovery after surgery” (recupero migliorato dopo l’intervento chirurgico) e si riferisce a un percorso di trattamento post-operatorio costituito da pacchetti di pratiche con un’efficacia supportata da prove scientifiche. La Società ERAS è stata fondata in Scandinavia nel 2001; l’adesione dei singoli centri prevede un controllo attivo della qualità attraverso un database. L’ERAS può ridurre in modo significativo la durata della degenza postoperatoria dei pazienti e anche il tasso di complicanze dopo l’intervento (Fig. 2) [14]. Come continuazione del principio ERAS, il Winterthur Colorectal Team sta conducendo uno studio randomizzato sull’effetto della riabilitazione preventiva sulla morbilità postoperatoria nei pazienti con resezioni del colon e del retto [15].
Chirurgia della carcinomatosi peritoneale del CRC
Fino a pochi anni fa, i pazienti con carcinomatosi peritoneale non erano considerati curabili. Nel frattempo, la chirurgia citoriduttiva combinata con la chemioterapia intraperitoneale ipertermica (HIPEC) può essere eseguita per la carcinomatosi peritoneale limitata, se il ‘peritoneal cancer index’ (PCI) è inferiore a 20, non sono presenti metastasi extra-addominali ed è possibile rimuovere tutte le manifestazioni tumorali macroscopiche. Spesso il fattore limitante per una resezione completa è il coinvolgimento del mesentere dell’intestino tenue. I dati sulla terapia citoriduttiva e sull’HIPEC sono sempre più ampi. Ora è consolidata in molti centri con le competenze necessarie. Un’attenta selezione dei pazienti è fondamentale [16].
Chirurgia d’emergenza e CRC
Le indicazioni classiche per un intervento chirurgico d’emergenza in caso di CRC sottostante sono l’emorragia, l’ostruzione del tumore e la perforazione del tumore. La resezione radicale deve essere sempre tentata. Nella maggior parte dei casi, l’emorragia può essere arrestata con un intervento endoscopico. In casi selezionati, l’ostruzione del tumore può essere rimossa con il posizionamento di uno stent endoscopico (concetto di “ponte verso la chirurgia”). Nel caso di carcinomi rettali ostruenti, nella maggior parte dei casi è necessario uno stoma di deviazione a causa delle dimensioni del tumore, per poter effettuare la terapia neoadiuvante desiderata in questi tumori avanzati.
Metastasi epatiche e polmonari
Le metastasi epatiche individuali che non richiedono una resezione epatica maggiore (cioè più di tre segmenti, la cosiddetta epatectomia maggiore) possono essere rimosse contemporaneamente alla resezione del colon. Tuttavia, questo dovrebbe essere evitato nei pazienti con comorbidità e di età avanzata (>70 anni). Per le metastasi singole di dimensioni inferiori a 3 cm, una procedura ablativa con ablazione a radiofrequenza o a microonde è probabilmente oncologicamente equivalente alla resezione.
Nei pazienti con metastasi multiple o che richiedono una cosiddetta resezione maggiore, si deve eseguire una resezione in due fasi.
La maggior parte dei pazienti con metastasi epatiche sincrone ha uno stato linfonodale positivo e quindi riceve comunque una chemioterapia adiuvante. La chemioterapia adiuvante per le metastasi epatiche rimane controversa. Uno studio randomizzato ha dimostrato che la chemioterapia perioperatoria con sei cicli di FOLFOX in stato linfonodale misto ha ridotto le recidive ma non ha prolungato la sopravvivenza [17].
Ai pazienti con metastasi epatiche bilobari inizialmente non resecabili (fegato metastatico) e tumore primario asintomatico, dovrebbe essere offerta una cosiddetta terapia di conversione con FOLFOX o FOLFIRI (“doppietta”) e anticorpi (bevacizumab o cetuximab o panitumab) o addirittura una terapia “tripletta” (FOLFOXIRI) con anticorpi. Dopo la contrazione della massa tumorale, si può ottenere la resecabilità secondaria. La superiorità di cetuximab rispetto a bevacizumab nei tumori KRAS wild-type è ben consolidata [18]. Allo stesso modo, è probabile che i tumori BRAF-mutati con la mutazione V600 rispondano meglio alla combinazione di FOLFIRI con cetuximab e inibitori BRAF.
Per i pazienti che non hanno ancora abbastanza tessuto epatico residuo per una resezione completa dopo una conversione riuscita, esistono metodi di chirurgia epatica rigenerativa. Questi includono la resezione epatica in due fasi con embolizzazione o legatura della vena porta nell’intervallo, nonché metodi più recenti come l’ALPPS (“associazione della divisione epatica e della legatura della vena porta per l’epatectomia a stadi”) o la doppia embolizzazione simultanea della vena porta e della vena epatica.
Attualmente, più del 50% delle resezioni epatiche per le metastasi dovrebbe essere fattibile per via laparoscopica nei centri esperti.
Le metastasi polmonari di solito influenzano poco la sopravvivenza complessiva, ma dovrebbero essere rimosse chirurgicamente se la localizzazione è favorevole.
Sommario
La gestione del carcinoma colorettale richiede una stretta collaborazione interdisciplinare. I concetti di terapia multimodale consentono un approccio terapeutico curativo anche negli stadi avanzati e metastatizzati.
Messaggi da portare a casa
- La resezione radicale con l’interposizione prossimale degli assi vascolari dei segmenti del colon corrispondenti è il principio chirurgico di base della chirurgia del colon.
- La distanza del tumore dal “margine di resezione circonferenziale” (CRM) (<1 mm) e l'”invasione vascolare extramurale” (EMVI) (“sì”) sono i due elementi più importanti nella decisione per la radiochemioterapia neoadiuvante nel tumore del retto.
- I risultati perioperatori nella chirurgia colorettale sono stati significativamente migliorati negli ultimi due decenni dalla chirurgia laparoscopica e dai percorsi di assistenza perioperatoria come l’ERAS.
- L’innovazione tecnicamente più interessante nella chirurgia colorettale degli ultimi anni è l’escissione mesorettale totale transanale.
- La terapia di conversione e la chirurgia rigenerativa del fegato consentono oggi una sopravvivenza a 5 anni fino al 30% anche in caso di metastasi epatiche estese.
Letteratura:
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