Gli anticorpi monoclonali belimumab e anifrolumab sono entrambi approvati per il trattamento del lupus eritematoso sistemico (LES). La loro risposta è considerata altamente efficace. In quale momento della terapia dovrebbero essere utilizzati è stato discusso sulla base di due casi di studio al congresso della Società Tedesca di Medicina Interna (DGIM).
Nel gennaio 2019, una paziente di 52 anni con sindrome antifosfolipidica secondaria e lupus eritematoso sistemico (LES) si è presentata alla dottoressa Johanna Mucke, del Dipartimento di Reumatologia dell’Ospedale Universitario di Düsseldorf, per la valutazione di un angioedema ricorrente con elevato fabbisogno di steroidi e per l’ottimizzazione della terapia del lupus. La diagnosi iniziale di LES è stata fatta a Maastricht nel 2012. In quel momento, è stato rilevato un alto livello di ANA 1:1280, e il rilevamento di dsDNA e SSA-AK è stato positivo in ogni caso. La donna soffriva di artrite, affaticamento e spossatezza, lamentava un deterioramento cognitivo, sierosite e aveva una TVP a destra, embolia polmonare e trombosi della vena del seno. In questo contesto, sono stati rilevati anche gli anticorpi antifosfolipidi (tripla positività). I medici olandesi hanno diagnosticato il LES con APS secondaria.
La paziente ha ricevuto una terapia con idrossiclorochina (HCQ) e prednisolone, oltre a un’anticoagulazione orale con marcoumar e vitamina D. Sotto HCQ, ha sviluppato un esantema con sospetta necrolisi epidermica tossica. Nel prosieguo, ha ricevuto prima l’azatioprina, con la quale ha sviluppato la leucopenia, poi il metotrexato con la conseguenza dell’aftosi, tanto che alla fine ha deciso di non continuare la terapia e di assumere in modo permanente solo 10-15 mg di prednisolone.
Questo ha funzionato bene fino a quando non ha sviluppato quattro episodi di angioedema ricorrente nel corso del 2018. L’angioedema ereditario è stato escluso. I problemi sono arrivati al punto che ha avuto un’ostruzione delle vie aeree superiori e ha dovuto essere rianimata. Da allora, è stata sottoposta a un tracheostoma perché era preoccupata di una recidiva. Nel novembre 2018, si è presentata nuovamente dal suo reumatologo: Secondo la lettera del medico, lamentava perdita di appetito, un elevato fabbisogno di analgesici e cortisone, dolore persistente alla punta delle dita delle mani e dei piedi, affaticamento, rigidità mattutina e dolore aspecifico (VAS 8/10). A causa dell’insufficiente controllo della malattia, la raccomandazione era di presentarsi in una clinica.
La donna si sentiva bene – sotto 37,5 mg di prednisolone
Quando la donna ha successivamente consultato il Dr. Mucke, ha riferito di una condizione soddisfacente, senza alcuna menomazione rilevante – in monoterapia con Marcumar, vitamina D e prednisolone da 37,5 mg. “Non c’è da stupirsi che stesse molto bene”, ha osservato il reumatologo [1]. L’esame fisico non ha rivelato alcuna anomalia, aveva solo il tracheostoma inserito e nessun deficit neurologico. La chimica di laboratorio ha mostrato valori renali normali, ANA ad alto titolo (>1:2560), è stato rilevato SSA e l’ELISA ha mostrato anche dsDNA-AK (4425 UI/ml).
Una cMRI eseguita in precedenza ha mostrato focolai di gliosi non specifici e fluttuazioni del calibro. “Poiché il paziente non presentava anomalie neurologiche, inizialmente abbiamo interpretato questo dato come un’attività di malattia controllata sotto un forte apporto di cortisone”. Gli specialisti di Düsseldorf hanno deciso di ridurre gli steroidi e di iniziare la terapia con belimumab.
Belimumab è un anticorpo BLyS che inibisce l’attivazione delle cellule B. A livello extrarenale, è già stato approvato in Svizzera dal 2012 per il LES attivo, positivo agli autoanticorpi, con un’elevata attività di malattia nonostante la terapia standard (ad esempio, rilevamento di anti-dsDNA-AK e complemento basso). Nel 2021, seguirà l’approvazione in Germania e nel 2022 in Svizzera per la nefrite da lupus come terapia aggiuntiva in combinazione con MMF, CYC o AZA per il mantenimento. Belimumab riduce significativamente l’attività della malattia a lungo termine ed è stato anche in grado di migliorare la qualità della vita e la fatica nei risultati riferiti dai pazienti. L’analisi in pool ha dimostrato che l’agente è particolarmente efficace nei pazienti con un’elevata attività della malattia e un’alta attività sierologica, che hanno un elevato fabbisogno di cortisone o di steroidi.
| Anifrolumab I pazienti con un’attività moderata o elevata del LES che assumono glucocorticoidi, HCQ, IS sembrano particolarmente adatti all’anifrolumab. |
| Il principio attivo mostra un’ottima risposta nel coinvolgimento cutaneo del lupus. Anche un’elevata firma genetica dell’interferone depone a favore di anifrolumab. |
| Mancano ancora dati a lungo termine e l’approvazione per la nefrite lupica. |
| Belimumab Belimumab è considerato una terapia efficace per il lupus renale ed extrarenale. |
| I dati a lungo termine per il LES extrarenale sono positivi. |
| Effetti positivi sull’attività della malattia, sulla dose di cortisone, sulla frequenza delle ricadute, sui PRO e sul danno agli organi. |
| Approvazione per la nefrite da lupus dal 2022. |
Nel febbraio 2023, il paziente si presentò di nuovo dal dottor Mucke in buone condizioni generali. Non aveva più l’angioedema e la stanchezza era migliorata. Ha lamentato una “nebbia cerebrale” ricorrente, ma anche questa è migliorata dall’inizio del trattamento; una nuova cMRI non ha mostrato nuovi cambiamenti. C’è un’artralgia intermittente, ma nessun gonfiore articolare. Il cortisone potrebbe essere ridotto in modo lento ma costante; attualmente la donna sta ancora assumendo 3,5 mg. Non ha attività di malattia e quindi è in remissione.
L’anifrolumab mostra una risposta rapida
Un’altra paziente di 52 anni è stata segnalata dal Prof. Dr. Andreas Schwarting, responsabile del centro di reumatologia e immunologia clinica presso il Centro Medico Universitario di Mainz e direttore medico del Centro Reumatismi della Renania-Palatinato. La donna aveva la LE discoide (prima diagnosi nel 1992), stomatite, artrite, sindrome di Raynaud e coinvolgimento cardiaco (perimiocardite). In laboratorio, ANA, anti-dsDNA e anti-SSA erano positivi, soffriva di anemia e leucocitopenia, C3, C4 erano normali. Come diagnosi secondarie, la paziente aveva una grave trombosi venosa della gamba dal 1997 e osteoporosi (fratture costali e lombari), che hanno portato il Prof. Schwarting a sospettare che potesse essere stato somministrato troppo cortisone. C’erano H. zoster ricorrenti, riattivazione di CMV e la donna soffriva di emicrania.
Nella terapia iniziale, la donna ha ricevuto idrossiclorochina (HCQ) secondo le raccomandazioni dell’EULAR fino a quando ha sviluppato un’allergia nel 2014, oltre a glucocorticoidi a basso dosaggio fino al 2013. L’azatioprina mono si è dimostrata inefficace e anche la ciclosporina ha portato alla riattivazione del CMV. Dal 2007, la paziente assumeva micofenolato mofetile (MMF), oltre a Marcumar, FANS e vitamina D. Dal 2011 al 2016, ha ricevuto Belimumab, ma non con il successo desiderato.
Nel 2016, il Prof. Schwarting e il suo team hanno fatto in modo che la donna fosse inclusa nello studio pivotale su anifrolumab TULIP, all’epoca caratterizzato da un’elevata attività clinica. La paziente ha mostrato subito una buona risposta, per cui l’MMF è stato inizialmente ridotto a 500 mg/d. Dopo un anno e mezzo, è stata inclusa in uno studio di estensione lunga (LTE). Nel 2018, è entrata in remissione clinica completa (cSLEDAI 0), dopodiché l’MMF è stato completamente sospeso; a quel punto non assumeva più glucocorticoidi. L’LTE è terminato nell’ottobre 2020: “Quindi non avevamo più una terapia per il paziente”, ha spiegato il reumatologo. Alle visite di dicembre 2020 e febbraio 2021, la donna era ancora stabile senza farmaci, ma a partire da marzo 2021 si sono manifestate artralgie, alterazioni cutanee e stanchezza. “Da quel momento in poi è diventato difficile, ma dopo tre mesi c’è stata l’opportunità di utilizzare l’anifrolumab in un programma di uso compassionevole (CUP), prima ancora che venisse approvato. Ci sono voluti altri sette mesi, ma nel dicembre 2021 è tornata in remissione completa”.
Il coinvolgimento della pelle mostra una risposta particolarmente buona
Gli studi di registrazione includevano principalmente caucasici con lupus da altamente attivo a molto attivo, ha spiegato il Prof. Schwarting. Questi pazienti, che sono anche sottoposti a glucocorticoidi, HCQ e immunosoppressione e la cui firma genetica dell’interferone è elevata, sembrano essere particolarmente adatti al principio attivo, secondo l’esperto. “Il coinvolgimento cutaneo mostra una risposta particolarmente buona con anifrolumab”. Secondo i dati dello studio, l’anti-dsDNA non sembra essere un fattore che influenza la risposta, mentre lo è un basso livello di C3 e C4. Il fatto che i pazienti fossero pre-trattati con biologici o naïve non ha giocato un ruolo nella risposta, né gli effetti collaterali si sono verificati più frequentemente. “I casi refrattari al trattamento con la terapia di base hanno risposto bene al nuovo agente”, afferma il Prof. Schwarting.
L’esperto ha descritto l’effetto di Afrinolumab su questo paziente come “enormemente efficace”. Tuttavia, ha precisato che attualmente non esiste un’approvazione per la nefrite lupica e mancano anche dati a lungo termine. “Ora consideriamo belimumab quasi come una sorta di farmaco di base, ma l’intenso coinvolgimento cutaneo, la refrattarietà al trattamento e la rapida risposta parlano a favore di anifrolumab”. Sebbene il farmaco non sia approvato come monoterapia, casi individuali come quello descritto dimostrano che per alcuni pazienti sottoposti ad anifrolumab non è più necessario continuare a somministrare cortisone o un immunosoppressore, conclude.
Congresso: DGIM 2023
Fonti:
- Sitzung «Was können die neuen Lupus-Medikamente?»; Vortrag: «Fall 1 – Belimumab»; 129. Kongress der DGIM, 22.04.2023.
- Sitzung «Was können die neuen Lupus-Medikamente?»; Vortrag: «Fall 2 – Anifrolumab»; 129. Kongress der DGIM, 22.04.2023.
InFo RHEUMATOLOGIE 2023; 5(1): 18–20
