Dapagliflozin: riduzione del rischio anche con un forte aumento dell’escrezione di albumina

Circa la metà dei diabetici sviluppa una malattia renale cronica. Gli inibitori SGLT-2 hanno dimostrato non solo di avere un effetto benefico sul metabolismo del glucosio, ma anche di proteggere il cuore e i reni. Il beneficio nefroprotettivo di dapagliflozin è stato dimostrato in modo impressionante nello studio DAPA-CKD. Un’analisi secondaria dei dati di questi studi, presentata di recente, ha dimostrato che gli effetti protettivi renali erano simili nei diabetici di tipo 2 con vari gradi di macroalbuminuria.

L’insufficienza renale cronica (CKD) è un’insufficienza renale grave e progressiva associata a multimorbilità e ad un aumento del rischio di eventi cardiovascolari come l’insufficienza cardiaca e la morte prematura [1,2]. Il diabete è una delle cause più comuni di CKD, insieme all’ipertensione e alla glomerulonefrite [3]. Secondo i dati internazionali, circa il 30-50% dei casi di CKD sono causati dal diabete [4–6]. La CKD viene diagnosticata utilizzando i seguenti tre criteri (CGA): causa; tasso di filtrazione glomerulare (GFR) G1-G5; albuminuria A1-A3. Una malattia renale è considerata cronica se il cambiamento della struttura e della funzione renale persiste per più di tre mesi.

DAPA-CKD: Dapagliflozin riduce la progressione dell’insufficienza renale cronica

Dapagliflozin è il primo inibitore SGLT-2 a mostrare un beneficio significativo nell’insufficienza renale cronica, sia nei pazienti con diabete di tipo 2 che in quelli senza. La prova empirica corrispondente è stata fornita nello studio DAPA-CKD. Nell’RCT multicentrico “Dapagliflozin e la prevenzione degli esiti avversi nella malattia renale cronica”, oltre 4000 pazienti adulti con insufficienza renale cronica sono stati randomizzati al trattamento con dapagliflozin 10 mg o placebo. Lo studio ha incluso pazienti con CKD con e senza diabete che avevano un eGFR nell’intervallo 25-75 ml/min/1.73 ^m2 e albuminuria. Il criterio per l’albuminuria era un rapporto albumina-creatinina nell’urina (UACR) di 200-5000 mg/g. Dapagliflozin o placebo sono stati somministrati una volta al giorno come aggiunta allo standard di cura. L’endpoint primario composito era il deterioramento della funzione renale (diminuzione dell’eGFR ≥50%), l’insorgenza di insufficienza renale allo stadio terminale e la morte per cause cardiovascolari o renali) [7]. Gli endpoint secondari erano una riduzione ≥50% dell’eGFR, dell’insufficienza renale allo stadio terminale e della morte per cause renali, oltre all’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (HHF), alla morte cardiovascolare e alla mortalità per tutte le cause.

L’esito principale dello studio è stato che dapagliflozin ha ridotto il rischio di insufficienza renale e di ospedalizzazione nei pazienti con CKD con e senza diabete di tipo 2. I risultati principali dello studio DAPA-CKD sono apparsi l’anno scorso sul New England Journal of Medicine [8]. Nel frattempo, sono state effettuate diverse analisi aggiuntive del set di dati. Lo stato attuale dei risultati è stato presentato al Congresso annuale 2021 dell’EASD dal Prof. David C. Wheeler, MD, University College London (Regno Unito) [9].

L’analisi secondaria mostra: effetti coerenti su un ampio spettro di macroalbuminuria

“Sappiamo che l’albuminuria è un marcatore di rischio per la progressione della CKD e per gli eventi cardiovascolari”, afferma il Prof. Wheeler [9]. Considerando che l’albuminuria più grave nei pazienti con CKD è associata a un aumento del rischio di insufficienza renale e di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, i dati dello studio DAPA-CKD sono stati classificati in base al rapporto albumina urinaria-creatinina (UACL) al basale e analizzati per gli endpoint primari e secondari [10]. Il risultato principale di questa analisi secondaria è stato che l’efficacia e la sicurezza di dapagliflozin sugli endpoint renali e cardiovascolari si sono dimostrate coerenti indipendentemente dal sottogruppo UACR. Questi risultati indicano che dapagliflozin è efficace e sicuro in un ampio spettro di macroalbuminuria (Tabella 1).

Sono state eseguite analisi di regressione dei rischi proporzionali di Cox per studiare gli effetti relativi e assoluti di dapagliflozin sui sottogruppi UACR. Al momento della randomizzazione, il 51,7%, il 41,0% e il 7,3% dei 4304 partecipanti allo studio inclusi avevano un rapporto albumina-creatinina ≤1000, >1000 a ≤3500 e >3500 mg/g, rispettivamente. Le analisi separate dei pazienti con e senza diabete hanno mostrato che la riduzione del rischio relativo con dapagliflozin rispetto all’endpoint primario era coerente in tutti i sottogruppi UACR (Tabella 1) .

La percentuale di soggetti con eventi avversi che hanno portato all’interruzione dell’intervento di studio, compresi gli eventi avversi gravi, si è dimostrata simile tra i gruppi, indipendentemente dalla categoria UACR.

Letteratura:

1. Bikbov B, et al: Lancet 2020; 395(10225): 709-733.
2. Segall L, et al: Biomed Res Int 2014; 2014: 937398.
3. Fondazione Nazionale del Rene. Malattie renali: cause, 2017; www.kidney.org, (ultimo accesso 20.10.2021)
4. Webster AC, et al: Lancet 2017; 389: 1238-1523.
5. Liyanage T, et al: Lancet 2015; 385: 1975-1982.
6. IDF: Atlante del diabete, www.diabetesatlas.org (ultimo accesso 20.10.2021)
7. Heerspink HJL, et al: Nefrologia Dialisi Trapianto 2020; 35 (2): 274-282.
8. Heerspink HJL, et al: N Engl J Med 2020; 383: 1436-1446.
9. Wheeler DC: DAPA-CKD: aggiornamenti dal punto di vista della nefrologia. Prof. David C. Wheeler, MD, Riunione virtuale EASD 29.09.2021
10. Heerspink HJL, et al: Efficacia e sicurezza di dapagliflozin sugli esiti renali e cardiovascolari in base all’albuminuria al basale: un’analisi secondaria dello studio DAPA-CKD. Studi sugli inibitori SGLT2 OP 09, Abstract 51, Riunione annuale EASD, Diabetologia 2021; 64.
11. Vallon V, Thomson SC:. Diabetologia 2017; 60: 215-225
12. NCT03036150, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03036150 (ultimo accesso 20.10.2021)

PRATICA GP 2022; 17(2): 36-37