Dermato- e onicomicosi - Diagnosi e terapia

Le infezioni fungine sono causate principalmente da dermatofiti, ma anche da funghi e, più raramente, da muffe. La base per un trattamento efficace è l’identificazione specifica e tempestiva dell’agente patogeno attraverso la diagnostica micologica. Le terapie antimicotiche topiche e orali oggi disponibili sono efficaci nella maggior parte dei pazienti, se utilizzate regolarmente e come prescritto.

I dermatofiti patogeni per l’uomo sono funghi filamentosi cheratinolitici dei generi Trichophyton, Microsporum, Nannizzia ed Epidermophyton [1]. Tra i patogeni ci sono specie antropofile che si sono adattate al sistema immunitario umano e sono caratterizzate da un decorso cronico con diffusione limitata e reazione infiammatoria minima; rappresentanti importanti sono Trichophyton (T.) rubrum e T. interdigitale. Inoltre, i dermatofiti zoofili (principalmente Microsporum [M .] canis e sempre più Artroderma [A .] benhamiae) di importanza, che vengono trasmessi dagli animali e spesso causano lesioni altamente infiammatorie. Tuttavia, anche dermatofiti più rari come Epidermophyton (E.) floccosum, T. verrucosum e le specie geofile di Nannizzia e “patogeni emergenti” come T. erinacei possono essere presenti nella pratica clinica quotidiana.

Di seguito viene presentata una panoramica del quadro clinico e della diagnosi e terapia delle micosi della pelle e delle unghie, con un’attenzione particolare alle infezioni causate dai dermatofiti.

Dermatofitosi – quadro clinico

La dermatofitosi di solito si presenta come cambiamenti simili a un eczema con arrossamento, desquamazione e prurito, che a volte non possono essere distinti clinicamente dall’eczema di altre cause. In genere, ci sono focolai a forma di disco con bordi taglienti, un bordo leggermente rialzato e squamoso e la guarigione al centro. In caso di alterazioni cutanee squamose, occorre sempre effettuare una diagnosi micologica per non trascurare una micosi.

Clinicamente, le dermatofitosi sono classificate in base alle aree del corpo interessate. Nei Paesi industrializzati, la tinea pedis (“piede d’atleta”), Fig. 1) la malattia più comune causata da un’infezione fungina, seguita dalla tinea corporis e dall’infestazione delle unghie (tinea unguium). La tinea capitis è significativa nei bambini. Gli agenti patogeni comuni della tinea capitis sono il Trichophyton tonsurans (Fig. 2).

La tinea pedis appare inizialmente soprattutto tra le dita dei piedi sotto forma di lesioni ipercheratotiche, secche e squamose, che in seguito diventano macerate, lacrimose ed erosive. L’infezione spesso si diffonde alla pianta del piede e all’arco plantare, in genere è nettamente delimitata sul bordo del piede (“micosi da mocassino”). La micosi interdigitale può anche diffondersi al dorso del piede e alle unghie dei piedi. Non è raro che la tinea pedis porti all’auto-infezione di altre parti del corpo. Gli agenti patogeni sono principalmente dermatofiti antropofili come T. interdigitale, T. rubrum e E. floccosum. Si stima che circa un terzo degli europei sia affetto da questa micosi. L’infezione avviene spesso nelle piscine e nelle saune o attraverso calzature contaminate.

La Tinea corporis (Fig. 3) appare sulla pelle esposta delle gambe, delle braccia o della parte superiore del corpo come placche squamose eritrosquamose a crescita centrifuga (“tigna”). Negli adulti, l’agente causale è spesso T. rub-rum e anche T. interdigitale. Nei bambini, si tratta spesso di dermatofiti zoofili trasmessi da piccoli animali pelosi, ad esempio M. canis dai gatti come ospite principale.

Tinea capitis: i sintomi di questa infezione fungina del cuoio capelluto peloso vanno dalla desquamazione discreta alla perdita di capelli circoscritta (forma ipercheratotica), fino agli ascessi purulenti (kerion celsi) dovuti all’infezione profonda delle radici dei capelli [2]. I bambini sono più spesso colpiti. Gli accumuli possono verificarsi negli asili e nelle scuole, con un’incidenza crescente osservata negli ultimi decenni. In Austria, il patogeno predominante è M. canis (85%), con la presenza anche di specie Trichophyton. Nel caso di M. canis, l’infezione è limitata alla superficie del capello (Ectothrix); al contrario, il micelio della maggior parte delle specie di Trichophyton penetra nel fusto del capello (Endothrix). Sotto una lampada di Wood, l’Ectothrix è fluorescente, ma non l’infezione Endothrix.

Onicomicosi: una malattia fungina delle unghie che colpisce gran parte della popolazione; la prevalenza in Europa occidentale è stimata tra il 10 e il 20 percento. L’incidenza aumenta con l’età. L’onicomicosi è particolarmente comune nei pazienti con diabete mellito; in questo caso la malattia non è solo un problema estetico, ma può provocare un’infezione che minaccia l’arto. Anche l’immunosoppressione, la tinea pedis e la psoriasi sono fattori di rischio. Il fungo dell’unghia infantile un tempo era una rarità, ma oggi sta diventando sempre più comune. I dermatofiti sono gli agenti patogeni più comuni dell’onicomicosi, che viene poi chiamata “tinea unguium”. T. rubrum è particolarmente importante qui, insieme a T. interdigitale e altri. Altri agenti causali sono i funghi dei germogli o delle muffe; sono possibili anche infestazioni multiple con funghi diversi. L’infezione fungina porta all’ispessimento ipercheratotico e alla decolorazione giallo-marrone dell’unghia e infine all’onicolisi; le unghie dei piedi sono più frequentemente colpite rispetto alle unghie delle mani.

Diagnosi delle dermatomicosi

La base per un trattamento efficace è l’identificazione specifica e tempestiva del patogeno. Una diagnosi visiva non è sufficiente per questo. Piuttosto, è necessaria una diagnosi micologica. Inoltre, il monitoraggio dello spettro patogeno è di grande importanza per la valutazione della situazione epidemiologica e delle vie di infezione prevalenti. Un esempio è rappresentato dagli agenti patogeni della tinea capitis nei bambini, che differiscono a seconda della regione geografica e la cui presenza in Europa sta cambiando rispetto agli anni precedenti, ad esempio anche a causa della migrazione dall’Africa. Un altro esempio è la comparsa più frequente negli ultimi anni del dermatofita zoofilo A. benhamiae, trasmesso tra l’altro dai porcellini d’India, che provoca una tinea infiammatoria nei bambini e negli adolescenti che richiede un trattamento sistemico tempestivo [3].

Raccolta del materiale: per la diagnosi è necessario raccogliere scaglie di pelle o trucioli di unghie. Qualsiasi trattamento topico deve avere almeno 14 giorni di vita al momento della raccolta dei campioni. Dopo aver pulito il sito di prelievo con alcol al 70%, le squame vengono raschiate dalla zona di confine attiva delle lesioni, ad esempio con un bisturi sterile; i peli vengono epilati. Il materiale ungueale viene estratto dal letto ungueale con una fresa, dalla parte decolorata, ispessita e sgretolata dell’unghia, dalla parte inferiore dell’unghia. Il materiale viene trasportato in contenitori sterili, preferibilmente protetti dalla luce, senza terreno, a temperatura ambiente. Nel caso della tinea capitis, la forfora del cuoio capelluto si ottiene raschiando con un bisturi e le radici dei capelli con una pinzetta. Per lo screening durante un’epidemia, è adatto anche l’uso di un pennello che viene premuto direttamente sul terreno di coltura fungino dopo averlo spazzolato [4].
Rilevamento microscopico: viene effettuato mediante microscopia di una preparazione nativa con una soluzione di idrossido di potassio al 20%. Questo rende le particelle di pelle, capelli e unghie trasparenti dopo una o due ore, mentre le ife fungine e forse le spore racchiuse diventano visibili al microscopio grazie alla maggiore rifrazione della luce. Più sensibile e più veloce, tuttavia, è la colorazione fluorescente, ad esempio con Calcofluor White o Blankophor, che si legano alle strutture contenenti chitina e che si colorano di bianco brillante sotto la luce UV.

Rilevamento basato sulla coltura: l’ identificazione del patogeno basata sulla coltura è l’attuale standard di riferimento. Due piastre di ogni campione vengono inoculate con agar nutritivo (ad esempio, agar destrosio Sabouraud), una delle quali viene inoculata con cicloeximide per sopprimere la crescita delle muffe. Le piastre vengono incubate a 28°C per almeno tre settimane. Per i dermatofiti a crescita lenta, le colture hanno bisogno di quattro-sei settimane. L’identificazione e la differenziazione di dermatofiti e muffe si basa su caratteristiche macro e micromorfologiche. Una sfida nella diagnostica colturale è che le caratteristiche morfologiche dei funghi, essenziali per l’identificazione delle specie, non sono sempre formate, il che rende difficile la differenziazione, soprattutto nelle specie strettamente correlate. Un metodo moderno che può essere utilizzato per l’analisi delle dermatofite, come i funghi germinali e le muffe, è l’identificazione dei metaboliti tipici o dei modelli peptidici dalla coltura pura dei funghi mediante la spettrometria di massa MALDI-TOF.

A causa della crescita lenta dei dermatofiti, c’è un notevole ritardo nella diagnosi e nell’inizio di una terapia mirata. Inoltre, la rilevazione culturale, soprattutto nel caso delle onicomicosi, fornisce spesso un risultato falso negativo; fino al 50% dei patogeni non cresce in coltura, probabilmente a causa dell’uso di antimicotici da banco anche prima della prima visita dal medico. Nelle infezioni acute come la tinea capitis, un trattamento ritardato comporta un aumento del potenziale di diffusione, oltre al disagio del paziente. A causa degli svantaggi delle tecniche convenzionali, i metodi molecolari hanno acquisito importanza negli ultimi anni.

Rilevazione biologica molecolare dei dermatofiti [5,6]: mediante la PCR (Reazione a Catena della Polimerasi), le sequenze del genoma dei funghi vengono amplificate in modo esponenziale. Ciò consente un rilevamento più specifico e sensibile rispetto ai metodi convenzionali; vengono rilevati anche i patogeni che sono inibiti dalla crescita dal trattamento antimicotico. I metodi di PCR per il rilevamento dei dermatofiti e, allo stesso modo, di alcuni funghi germinali e muffe da materiale ungueale e cutaneo, sono disponibili sotto forma di kit commerciali; alcuni di questi utilizzano la PCR convenzionale, ma altri utilizzano la più moderna PCR in tempo reale. L’analisi PCR aumenta la percentuale di risultati positivi e accorcia drasticamente i tempi di diagnosi, poiché i risultati sono disponibili entro 24-48 ore. I primi kit PCR disponibili consentivano solo il rilevamento universale o il rilevamento di alcuni generi; i kit multiplex più recenti consentono una diagnostica più estesa e specifica per ogni specie, almeno per i dermatofiti presenti nella diagnostica di routine. Tuttavia, a causa della relazione filogenetica spesso stretta, la differenziazione affidabile delle specie rimane una sfida in alcuni casi. Per sua natura, un kit PCR può rilevare solo gli agenti patogeni per i quali è stato progettato; pertanto, potrebbero sfuggire agenti patogeni nuovi o rari. D’altra parte, i metodi di PCR sono così sensibili che possono verificarsi anche risultati falsi-positivi, forse non plausibili; i risultati della PCR devono quindi essere valutati con competenza clinica. Ancora più specifico e completo dei precedenti test multiplex PCR è un test microarray che è sul mercato dal 2018 [7]. Vengono rilevati 23 dermatofiti patogeni comuni e rari e una selezione di sei specie non dermatofite. In pratica, la selezione del kit PCR appropriato dipenderà dalla domanda di ricerca. Nel caso delle micosi cutanee, è importante trovare l’agente causale tra una dozzina di dermatofiti comuni; nel caso dell’onicomicosi, solo T. rubrum e T. interdigitale sono generalmente considerati agenti causali tra i dermatofiti, oltre a lieviti o muffe. Inoltre, i vantaggi della diagnostica PCR dovranno essere soppesati rispetto all’importanza di una diagnosi rapida e ai costi dei reagenti, delle attrezzature e del tempo di lavoro [8]. A causa dei costi non trascurabili dell’analisi, questo metodo diagnostico è spesso riservato a domande selezionate; attualmente non è praticabile per l’uso di routine.

Terapia delle dermatofitosi

Oggi, il trattamento farmacologico delle infezioni cutanee da dermatofiti mostra risultati eccellenti, con tassi di guarigione dell’80-90% [9]. Negli studi clinici recenti, la guarigione completa è l’endpoint clinico. Le formulazioni topiche e orali di antimicotici oggi disponibili sono efficaci nella maggior parte dei pazienti, se utilizzate regolarmente e per la durata prescritta. In genere, il trattamento topico viene utilizzato per le infezioni localizzate e la terapia orale per le infestazioni più estese.

Antimicotici topici: Dopo il rilevamento al microscopio di un’infezione fungina, si può iniziare direttamente il trattamento topico. Per prevenire le recidive, la terapia topica deve essere continuata per tre o quattro settimane oltre la guarigione clinica, per garantire l’eliminazione delle spore fungine dormienti con gli strati superiori dello strato corneo [10]. La mancanza di aderenza al trattamento è spesso osservata con le terapie topiche e può compromettere il successo del trattamento. La Tabella 1 mostra una selezione di diversi antimicotici. Gli azoli sono ben consolidati nel trattamento delle dermatofitosi. Di solito vengono offerti come formulazione all’1% (crema, soluzione o spray). Va notato che lo spettro di attività dei diversi azoli differisce nei dettagli: per esempio, il clotrimazolo è efficace contro T. rubrum ma non contro altre specie comuni di Trichophyton (T. mentagrophytes, verrucosum, interdigitale) [17]. Un’alternativa efficace è la formulazione in crema topica con terbinafina all’1%; con questa, in alcuni casi (ad esempio, la tinea pedis interdigitale) si può ottenere una remissione dopo poco tempo. Inoltre, esiste una soluzione di terbinafina filmante all’1% per applicazione singola che ha dimostrato un’elevata efficacia nella T. pedis in uno studio controllato [11]. La maggior parte degli agenti antimicotici ha effetti prevalentemente fungistatici contro i dermatofiti, mentre la terbinafina ha effetti fungicidi, anche contro le forme dormienti dei dermatofiti. Gli azoli e il ciclopirox sono efficaci come antimicotici ad ampio spettro contro dermatofiti, lieviti e muffe. La terbinafina ha un effetto più debole sulle infezioni da lieviti (ad esempio, la Candida).

Terapia combinata locale per le dermatofitosi infiammatorie: la dermatofitosi è spesso accompagnata da cambiamenti infiammatori significativi. Pertanto, sembrano essere utili sia il controllo efficace dell’agente patogeno che la soppressione dell’infiammazione e si raccomanda l’uso di preparati topici combinati contenenti corticosteroidi [12].

Terapia sistemica: se la terapia topica non è efficace, è necessario un trattamento sistemico. È anche indicato, ad esempio, per la tinea corporis con grande estensione o focolai multipli, la tinea pedis ipercheratotica e la tinea capitis. Solo quando è disponibile un risultato colturale o biologico molecolare positivo, si deve iniziare la terapia sistemica, se indicata. Per la terapia orale delle dermatofitosi come la tinea pedis o la tinea corporis, la terbinafina e l’itraconazolo sono disponibili in prima linea (Tab. 2); ottengono remissioni rapide e durature. La terbinafina è preferita come agente di prima linea per le infezioni da Trichophyton, l’itraconazolo per la microsporiasi. Il fluconazolo è un’alternativa di seconda linea. In generale, gli effetti collaterali locali o sistemici degli antimicotici non rappresentano un problema importante. La terbinafina, comunemente usata, è un farmaco sicuro, ma occorre considerare le potenziali interazioni con alcuni farmaci; raramente, può verificarsi l’induzione della psoriasi [13]. L’itraconazolo, in quanto inibitore degli enzimi del citocromo P450, può portare a numerose interazioni con altri farmaci. L’uso di antimicotici sistemici deve essere attentamente considerato, soprattutto nei casi di malattia epatica preesistente. Nel caso del ketoconazolo, è stata osservata una maggiore incidenza di epatite, motivo per cui il farmaco non viene più utilizzato per la terapia orale delle micosi superficiali.

Terapia della tinea capitis

La terapia della tinea capitis nell’infanzia è ancora una sfida. Il trattamento deve essere sempre sistemico e adiuvante topico [14]. Gli agenti antimicotici orali includono la terbinafina e gli azoli itraconazolo e fluconazolo (Tabella 2). La terbinafina è efficace in caso di infezione da specie Trichophyton, ma meno in caso di infezione da Microsporum, dove potrebbe essere necessario aumentare la durata del trattamento o il dosaggio. In secondo luogo, possono essere utilizzati l’itraconazolo e il fluconazolo, anche in “uso off-label”. I suggerimenti sul dosaggio sono riportati nella Tabella 2. La terapia deve essere interrotta solo dopo un successo colturale negativo. Per evitare di diffondere l’infezione, oltre alla terapia orale si deve utilizzare uno shampoo al ketoconazolo o al solfuro di selenio; anche i portatori asintomatici dell’infezione (accertata o sospetta) devono essere trattati, almeno a livello topico [2]. Sono indicate anche misure coadiuvanti come l’accorciamento dei capelli e la disinfezione dei materiali inanimati. La coltura o la diagnostica PCR devono essere utilizzate anche per chiarire se è presente un’infezione zoofila, al fine di avviare una terapia antimicotica per gli animali domestici, se necessario. Gli animali infetti devono assolutamente essere trattati, anche se sono asintomatici. I bambini che ricevono una terapia sistemica e topica adiuvante adeguata possono tornare immediatamente a scuola o all’asilo. Tuttavia, nel caso di infezioni causate da patogeni antropofili, è necessario osservare un’astinenza di una settimana [14].

Terapia delle onicomicosi

Un’infezione da fungo dell’unghia non ha una tendenza all’autoguarigione, ma deve sempre essere trattata. Una diagnosi culturale è essenziale per una terapia di successo. Un prerequisito importante per il successo della terapia è anche la disponibilità del paziente a sottoporsi a un trattamento costante per un lungo periodo di tempo.

Il trattamento topico è indicato per l’infezione superficiale dell’unghia bianca (Leukonychia trichophytica) e l’onicomicosi subungueale distolaterale, a condizione che sia esclusa la co-infestazione della matrice ungueale e che non vi sia un ispessimento significativo della lamina ungueale [15]. La monoterapia topica è generalmente efficace solo in caso di bassa infestazione da fungo dell’unghia (<50% di una lamina ungueale). Inoltre, l’aderenza ai regimi di terapia topica di lunga durata è spesso scarsa.

Il ciclopirox e l’amorolfina sono disponibili come smalti per unghie; devono essere applicati rispettivamente quotidianamente e settimanalmente per nove-dodici mesi nel caso delle unghie dei piedi. Tuttavia, i tassi di guarigione completa con le monoterapie sono bassi rispetto alle terapie sistemiche o ai trattamenti combinati.

Il trattamento sistemico è indicato per tutte le altre forme e gravità di onicomicosi. Soprattutto nell’onicomicosi avanzata, il successo duraturo si ottiene in modo più affidabile con la terapia orale. Prima del trattamento sistemico è necessario un chiaro rilevamento fungino (culturale o mediante PCR) [3]. Nel caso delle micosi ungueali causate da dermatofiti (circa l’80% dei casi), sono disponibili diverse opzioni terapeutiche (Tab. 2):

Terbinafina: il trattamento dura almeno da tre a sei mesi. Nelle infezioni miste con lieviti, la terapia è indicata solo se c’è una risposta nelle prime due o tre settimane. Molti studi mostrano i tassi di guarigione più elevati per la terbinafina. I tassi di guarigione completa e micologica sono del 38 e del 70 percento [9]. I tassi di guarigione migliorano anche quando la terbinafina orale viene combinata con lo smalto all’amorolfina o con lo smalto al ciclopirox.
Nella terapia d’impulso con itraconazolo , viene somministrata una dose giornaliera per una settimana. Vengono somministrati 2× 200 mg, seguiti da tre settimane di sospensione della terapia; questo viene ripetuto in almeno tre cicli. Questo regime ha prevalso sulla somministrazione continua di itraconazolo (200 mg/d per tre mesi).
Il fluconazolo come terapia di seconda linea viene dosato una volta alla settimana a 150 mg. Il trattamento deve essere continuato fino alla guarigione (negli studi, una media di 9,3 mesi nel caso delle unghie dei piedi).

In caso di onicomicosi da candida, il trattamento deve essere effettuato con sostanze attive sui lieviti, ad esempio fluconazolo o itraconazolo. Per la terapia dell’onicomicosi causata dalla muffa Scopulariopsi brevicaulis, l’itraconazolo e la terbinafina si sono dimostrati molto efficaci. Tuttavia, altre onicomicosi causate da muffe come la specie Aspergillus spesso non rispondono ai regimi di trattamento convenzionali. La rimozione atraumatica delle unghie si è dimostrata una misura coadiuvante, ad esempio con la fresatura delle unghie, la cheratolisi con preparati a base di urea sotto occlusione o, come procedura più recente, anche con l’ablazione laser. L’estrazione chirurgica delle unghie è obsoleta. Per evitare una nuova infezione, deve essere trattata anche l’eventuale tinea pedis presente. Per prevenire le recidive, può essere somministrato anche un ulteriore trattamento topico permanente (preferibilmente con uno smalto). Ai pazienti può essere consigliato di indossare scarpe da bagno anche a casa; di disinfettare regolarmente le scarpe (ad esempio, con uno spray al clotrimazolo); di lavare calze, biancheria intima e asciugamani a 60°C, eventualmente con un risciacquo igienico [16]. Sono stati descritti diversi trattamenti non farmacologici per l’onicomicosi (ad esempio, la terapia laser e la terapia fotodinamica), ma non esistono prove conclusive dell’efficacia a lungo termine derivanti da studi rigorosamente controllati.

Terapia delle infezioni da Candida della pelle

La candidosi opportunistica della pelle si verifica soprattutto nelle aree intertriginose o in ambienti caldi e umidi (ad esempio, dermatite da tovagliolo e pazienti incontinenti allettati). Rispondono bene agli antimicotici topici. Gli azoli (econazolo, clotrimazolo, ketoconazolo, miconazolo), così come i polieni, sono stati provati e testati (Tab. 1) . Per il trattamento orale, di solito si utilizza il fluconazolo o l’itraconazolo (Tab. 2). La pitiriasi versicolor causata dall’infezione da Malasseziaviene solitamente trattata per via topica con gli azoli, ma anche le allilamine sono efficaci in questo caso. In caso di infezioni estese o persistenti, e soprattutto in caso di follicolite da Malassezia, è anche possibile trattare per via orale con itraconazolo o fluconazolo.

Messaggi da portare a casa

Le infezioni fungine sono le malattie più comuni della pelle e dei suoi annessi. Sono per lo più causate da dermatofiti, ma anche da funghi e più raramente da muffe. Una migliore diagnostica, una terapia adattata e la prevenzione possono aumentare i tassi di guarigione permanente.
La base per un trattamento efficace è l’identificazione specifica e tempestiva del patogeno. Una diagnosi visiva non è sufficiente.
Oltre al classico rilevamento microscopico e culturale, il rilevamento biologico molecolare dei dermatofiti ha acquisito importanza. Ancora più specifico e completo dei precedenti test multiplex PCR è un test microarray che è sul mercato da qualche anno.
Le terapie antimicotiche topiche e orali oggi disponibili sono efficaci nella maggior parte dei pazienti, se utilizzate regolarmente e come prescritto. Mentre il trattamento topico è solitamente sufficiente per le infezioni localizzate, la terapia orale è indicata per le infestazioni più estese.

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