Diagnosi e terapia della CTEPH

L’ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH) è un sottotipo di ipertensione polmonare (PH). La diagnosi è complessivamente molto rara, anche se spesso la CTEPH non viene riconosciuta e quindi sottodiagnosticata, motivo per cui il numero di casi non segnalati è probabilmente più alto.

L’ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH) è un sottotipo di ipertensione polmonare (PH), classe 4 secondo la classificazione ESC/ERC [1]. La diagnosi di CTEPH può essere fatta quando è presente una PH sintomatica precapillare (mPAP minima 20-25 mmHg e pressione di occlusione capillare polmonare ≤15 mmHg) combinata con disturbi della perfusione polmonare, dopo un minimo di 3 mesi di anticoagulazione affidabile [2] per la differenziazione dall’embolia polmonare acuta (LE). La diagnosi è complessivamente molto rara, anche se spesso la CTEPH non viene riconosciuta e quindi sottodiagnosticata, e il numero di casi non segnalati è probabilmente più alto.

Questo articolo presenta la diagnosi e la terapia della CTEPH, con l’obiettivo di sensibilizzare i medici di base e anche i colleghi specializzati su questa patologia, perché per questi pazienti esiste una terapia curativa – al contrario di tutte le altre forme di PH.

Incidenza, fattori di rischio e patogenesi

L’incidenza annuale della CTEPH negli Stati Uniti, in Europa e in Giappone è di circa 3-5 casi per 100.000 abitanti [2]. L’incidenza cumulativa di CTEPH nei primi 2 anni dopo una LE acuta varia dallo 0,1 al 9,1% [2–10], un ampio intervallo; per la Svizzera, persino uno studio ha riportato solo lo 0,79% [11]. Come se non bastasse, più del 25% dei casi di nuova diagnosi non ha una storia di LE acuta [12]. Esistono altri fattori di rischio noti oltre agli eventi tromboembolici, come i disturbi autoimmuni ed ematologici [13], la presenza di shunt ventricolo-atriale o elettrodi di stimolazione infetti, una storia di splenectomia, un gruppo sanguigno non 0, la presenza di anticorpi lupus anticoagulante/antifosfolipidi, la terapia sostitutiva con ormone tiroideo e una storia di tumori [14], che sono anche prognosticamente sfavorevoli.

L’esatta fisiopatologia della CTEPH è complessa, rimane poco chiara ed è probabile che siano presenti molteplici meccanismi causali, come i trombi persistenti organizzati e la cicatrizzazione nelle arterie polmonari prossimali (principali, dei lobi e segmentali) e/o la microangiopatia [15]. Vari processi sono stati associati alla risoluzione incompleta del trombo [16]: fattori infiammatori [17–19], genetici [20–22], anomalie della fibrinolisi [23–27] e molti altri [28].

Quadro clinico e descrizione del caso

Il quadro clinico comprende sempre la dispnea da sforzo, il sintomo principale [29,30]. Altri sintomi includono affaticamento in circa il 30% dei casi, dolore toracico nel 15%, un episodio di sincope in circa il 14% ed emottisi nel 5% [12,31,32]. Tutti questi sintomi non sono rari, soprattutto nei pazienti anziani con ulteriori comorbilità come la broncopneumopatia cronica ostruttiva, il decondizionamento e l’obesità spesso associata [33,34]. A peggiorare le cose, circa la metà di tutti i pazienti con LE acuta riferisce una dispnea persistente, anche anni dopo l’evento, che si chiama “sindrome post-PE”. Tuttavia, questi pazienti devono essere sottoposti a un ulteriore approfondimento diagnostico per escludere la CTEPH.

L’esame clinico rivela un edema progressivo delle estremità inferiori e altri segni di congestione (vene del collo, ingrossamento del fegato) [33]. Inoltre, all’auscultazione si può rilevare un’accentuazione della componente polmonare del secondo suono cardiaco.

Diagnosi

Purtroppo, ad oggi non esiste un biomarcatore che differenzi chiaramente la CTEPH da altre forme di PH; alcuni marcatori infiammatori circolanti (ad esempio CRP, interleuchine -6, -8 e -10) sono stati studiati [17,18,35], ma nessuno di questi test ha un utilizzo di routine. L’ECG mostra segni di tensione del ventricolo destro, come un blocco di branca destro di tipo (in)completo o negatività delle onde T nelle derivazioni anteriori V1-V4 (“modello di tensione del ventricolo destro”). Alla radiografia del torace ci sono solo segni non specifici di affaticamento del cuore destro, ad esempio un ventricolo e un atrio destro ingrossati.

Nella diagnostica successiva, di solito si usa prima l’ecocardiografia transtoracica (TTE), che è anche elencata nella conferenza di consenso del 2016 come prima misura diagnostica nell’algoritmo diagnostico (Fig. 1). È anche un buon primo test di screening quando si distingue dalla sindrome post-PE. L’ipertensione polmonare è definita nel TTE dall’espressione della velocità di rigurgito tricuspidale [36], da cui si può misurare la sPAP. In base alla misurazione Doppler della velocità di rigurgito (Vmax) attraverso la valvola tricuspide, il gradiente di pressione tra il ventricolo destro e l’atrio destro viene stimato utilizzando l’equazione di Bernoulli semplificata _{(∆P=4×Vmax2}). La pressione atriale destra è solitamente approssimata dalla larghezza e dalla variabilità respiratoria della vena cava inferiore. Altri segni sono le dimensioni e la dilatazione del ventricolo destro e degli atri, la forma a “D” del setto e il movimento del piano tricuspidale (“escursione sistolica del piano annulatorio tricupsideo”, TAPSE). Tuttavia, un’eco normale non esclude la CTEPH.

Il primo metodo di screening di imaging è la scintigrafia di ventilazione/perfusione (Fig. 2) che, se normale (cioè senza deficit di perfusione “non corrispondenti”), può essere utilizzata per escludere la CTEPH con una sensibilità del 90-100% e una specificità del 94-100% [37,38]. Le nuove tecniche “a doppia energia”, con una combinazione ibrida di SPECT e TC, hanno il vantaggio di imitare simultaneamente il parenchima polmonare oltre ai deficit di perfusione [39,40], ma non sono disponibili in tutti gli ospedali.

L’angiografia polmonare tomografica computerizzata (CTPA) presenta molti vantaggi nella diagnosi e nella valutazione dell’operabilità della CTEPH. In particolare, ha sensibilità e specificità per rilevare le alterazioni tromboemboliche a livello lobare (97-100% e 95-100%, rispettivamente), e un po’ più bassa a livello segmentale più periferico (86-100 e 93-99%, rispettivamente) [33,41–43]. I segni classici sono i trombi eccentrici (Fig. 3), le cosiddette “ragnatele” e le “lesioni a sacca” occludenti, nonché le collateralità pronunciate dalle arterie intercostali, per esempio. Tutti questi segni sono visibili anche all’angiografia polmonare (Fig. 3 sotto), che ha anche il vantaggio di misurare la pressione PA in modo invasivo. Tuttavia, alla TAC possono essere rilevate altre diagnosi differenziali (DD) e nel parenchima polmonare possono essere rilevati anche segni di “perfusione a mosaico” ed eventualmente infarti. Un altro vantaggio è la rappresentazione dell’accessibilità delle alterazioni tromboemboliche croniche, per identificare quanto prossimale si presenta uno strato di dissezione e se è accessibile per l’endarterectomia polmonare. Per poterli interpretare, oltre alla fetta assiale sono necessarie ricostruzioni sul piano sagittale e coronarico e la TAC deve essere stata eseguita con uno spessore di fetta di 1 mm. La risonanza magnetica (RM) non ha ancora svolto un ruolo nella diagnostica della CTEPH in un’applicazione standardizzata; tuttavia, la registrazione simultanea della funzione ventricolare destra rappresenta un vantaggio e in futuro si prevede che la RM svolgerà un ruolo crescente per lo screening, ma anche, se necessario, per il follow-up dei pazienti con CTEPH dopo l’intervento chirurgico o altre terapie.

La conferma emodinamica della CTEPH si ottiene con il cateterismo cardiaco destro: La pressione arteriosa polmonare media (mPAP) deve essere ≥20-25 mmgHg [1] e la pressione precapillare (“wedge pressure”/pressione di occlusione capillare polmonare ≤15 mmHg). L’acquisizione della gittata cardiaca mediante termodiluizione o metodo diretto di Fick è un prerequisito per un calcolo corretto della resistenza vascolare polmonare (PVR), un fattore importante per la prognosi e il rischio chirurgico [44].

La spiroergometria rappresenta un ulteriore esame funzionale nella delimitazione della CTEPH: Qui vengono mostrati i segni tipici del mismatch ventilazione-perfusione con un aumento degli equivalenti respiratori alla soglia anaerobica, un aumento del gradiente di _pO2 alveo-arterioso, un gradiente positivo di CO2 _{capillare-end-tidal}, un’ipossiemia indotta dall’esercizio e una capacità di esercizio chiaramente ridotta [45–48].

È particolarmente importante che se si sospetta una CTEPH, il paziente venga indirizzato a un centro specializzato per un’ulteriore diagnosi interdisciplinare e l’assegnazione della terapia.

Di seguito, viene descritto un caso classico con l’intera storia del paziente:

Un paziente di 50 anni con una storia di emboli polmonari multipli ed eventi tromboembolici si presenta con una mancanza di respiro NYHA III-IV. Nel test del cammino di 6 minuti, il paziente ha raggiunto 270 metri a Borg 2 (tab. 1).

La scintigrafia ventilazione/perfusione ha mostrato difetti di perfusione bilaterali “non appaiati” ( fig. 2) . L’ecocardiografia transtoracica mostra un’elevata pressione sistolica dell’arteria polmonare (sPAP) e un ventricolo destro dilatato. La TAC mostra lesioni centrali (Fig. 3 in alto), che sono state rimosse alla periferia nell’entarterectomia polmonare (Fig. 4B) . Dopo l’intervento, il paziente si è ripreso rapidamente e ha avuto un’emodinamica normale e NYHA 0 nel follow-up di 1 anno (tab. 1).

Previsioni

Una volta diagnosticata, il trattamento deve essere discusso immediatamente, poiché non trattata, una mPAP di >50 mmgHg ha una mortalità a 2 anni dell’>80% e una mPAP di >30 mmgHg è associata a una mortalità a 3 anni del 90% [49].

Dal 2015, presso l’Ospedale Universitario di Zurigo (USZ) viene offerto un programma interdisciplinare di CTEPH, che offre l’intera gamma di trattamenti, dalla chirurgia all’angioplastica e alla terapia farmacologica. Una o due volte al mese, la Società Svizzera per l’Ipertensione Polmonare offre un consiglio nazionale sulla CTEPH, al quale i medici di riferimento possono rivolgersi per la presentazione di casi e la discussione (CTEPH@usz.ch, CTEPH@sgph.ch).

Terapia

Terapia chirurgica: secondo le attuali linee guida ERS/ESC, l’endarterectomia polmonare (PEA) è raccomandata come terapia di prima linea nei pazienti con CTEPH accessibile chirurgicamente [1]. (Fig. 4A). Nella PEA, le arterie polmonari vengono aperte in sequenza (sempre da entrambi i lati) sulla macchina cuore-polmone e in ipotermia profonda (20°C) e il materiale tromboembolico cronico viene rimosso in arresti circolatori di 20 minuti; questo è tecnicamente possibile fino alla periferia. (Fig. 4B). La decisione per l’intervento chirurgico e la selezione dei pazienti deve sempre essere presa da un team interdisciplinare di specialisti, composto da specialisti di PH, radiologi e chirurghi PEA. [50]. I fattori determinanti per la PEA sono: la gravità dei sintomi, l’estensione della PH, la funzione del ventricolo destro, il profilo di comorbidità del paziente e il materiale accessibile chirurgicamente. Quest’ultimo punto in particolare è una valutazione impegnativa, in quanto è noto che la diagnostica per immagini quasi sempre sottostima l’estensione del materiale tromboembolico cronico. Anche i pazienti con malattia segmentale e sub-segmentale possono trarre beneficio dalla PEA, con ottimi risultati a breve e a lungo termine nei centri esperti [51,52]. Le raccomandazioni formulate durante il Simposio mondiale sulla PH affermano che si dovrebbe ottenere un “secondo parere” da un centro chirurgico esperto in CTEPH se un paziente è stato ritenuto inoperabile in un centro non CTEPH [50]. Inoltre, la gravità della PH e la limitazione della disfunzione del cuore destro non sono di per sé controindicazioni alla PEA e ai pazienti sintomatici dovrebbe essere offerta la terapia chirurgica [53]. Anche l’età non è una controindicazione assoluta, poiché i dati dimostrano che i pazienti >70 anni traggono lo stesso beneficio dei pazienti più giovani [54]. Tuttavia, la mortalità della procedura non è del tutto insignificante e in letteratura è riportata dal 2,4 al 13,2%, con l’ultimo dato relativo ai periodi precedenti [55].

Un intervento chirurgico di successo può migliorare significativamente la qualità di vita e l’aspettativa dei pazienti (tassi di sopravvivenza del >90% dopo 1 anno >70%, dopo 6-10 anni [31,55,56]): È stato possibile dimostrare la dispnea, il test del cammino di 6 minuti, nonché un aumento dell’assorbimento di ossigeno, un miglioramento dell’equivalente respiratorio per la_CO2 e una riduzione del fabbisogno di ossigeno [57,58]. L’aumento dell’aspettativa di vita è stato segnalato nel medio-lungo termine.

Angioplastica polmonare con palloncino (BPA)

Se l’intervento chirurgico non è un’opzione, la BPA interventistica può trattare le alterazioni croniche periferiche segmentali o subsegmentali in diverse sedute. Si possono ottenere miglioramenti convincenti nell’emodinamica, nel test del cammino di 6 minuti e nella classe NYHA/WHO. Mancano ancora dati a lungo termine [59].

Terapia farmacologica: i pazienti con CTEPH distale, non accessibile chirurgicamente, e ipertensione polmonare residua dopo la PEA possono essere trattati con farmaci [50,60]. I farmaci simili a quelli utilizzati per la PAH sono utilizzati [61–64]. Indipendentemente dalla terapia di abbassamento della pressione, che agisce in particolare sulla componente distale della CTEPH, ogni paziente con CTEPH deve essere anticoagulato a vita, indipendentemente da altre terapie. La decisione terapeutica deve essere presa solo dopo almeno 3 mesi di OAC [1,65]. Attualmente, i pazienti vengono ancora trattati con antagonisti della vitamina K. Grazie alla loro efficacia comparabile e al buon profilo di sicurezza, anche i NOAK (nuovi anticoagulanti orali) vengono utilizzati sempre di più, soprattutto in caso di problemi di determinazione della dose e nei casi in cui l’INR (International Normalized Ratio) è spesso al di fuori dell’intervallo target di 2,5-3,5 [65,66].

Messaggi da portare a casa

• L’ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH) è definita come ipertensione polmonare sintomatica con difetti di perfusione polmonare persistenti nonostante un’adeguata anticoagulazione per almeno 3 mesi.
• I pazienti con CTEPH devono essere indirizzati a un centro specializzato per la conferma della diagnosi mediante cateterismo cardiaco destro e la successiva terapia.
• La Società Svizzera per l’Ipertensione Polmonare offre un comitato nazionale CTEPH a cui i medici di riferimento possono rivolgersi per la presentazione di casi e la discussione (CTEPH@usz.ch, CTEPH@sgph.ch).
• La capacità funzionale, la resistenza fisica e anche l’aspettativa di vita dei pazienti possono essere aumentate con l’endarterectomia polmonare. Per questo motivo, una PEA dovrebbe essere valutata in ogni caso.
• La terapia farmacologica e/o l’angioplastica con palloncino possono aiutare i pazienti con CTEPH non operabile o con ipertensione polmonare residua post-operatoria.
• La CTEPH richiede un’anticoagulazione orale obbligatoria per tutta la vita.

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