Diagnostica e terapia

La terza causa più comune di morte per malattie cardiovascolari è l’embolia polmonare acuta. La determinazione dei D-dimeri è altamente sensibile nell’esclusione dell’embolia polmonare acuta. Oggi si utilizza l’angiografia TC per fare la diagnosi. Dopo la stratificazione del rischio, si sceglie la strategia di trattamento. I pazienti ad alto rischio richiedono una terapia aggressiva, mentre quelli a basso rischio possono essere trattati come pazienti ambulatoriali. La durata dell’anticoagulazione dipende dalla presenza di fattori provocanti, dal rischio di sanguinamento e da qualsiasi evidenza di coagulazione persistentemente attivata dopo la sospensione dell’anticoagulazione. Tra i nuovi anticoagulanti, rivaroxaban è approvato in Svizzera come profilassi delle ricadute. 

Le embolie polmonari sono la terza causa di morte per malattie cardiovascolari, dopo l’infarto del miocardio e l’insulto cerebrovascolare. Negli studi di registro, la mortalità dopo 90 giorni è compresa tra l’8,6 e il 17% [1, 2]. I fattori di rischio per un’elevata mortalità sono l’età >70 anni, la malattia tumorale, l’insufficienza cardiaca, la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), l’ipertensione arteriosa, la tachipnea e l’ipocinesia del ventricolo destro all’ecocardiografia. 

L’ipertensione polmonare cronica tromboembolica si riscontra nel 2-4% dei pazienti dopo un’embolia polmonare acuta. Questa condizione è definita come una pressione arteriosa polmonare media superiore a 25 mmHg che persiste oltre 6 mesi dopo la diagnosi di embolia polmonare acuta [3].

Diagnosi

I pazienti con sospetta embolia polmonare acuta devono essere classificati in livelli di sospetto alti (60-80%), intermedi (20-30%) o bassi (5-10%), in base alla situazione clinica. Se la probabilità è bassa, un test D-dimero normale è sufficiente per escluderlo. I pazienti con probabilità media e alta richiedono l’anticoagulazione fino a quando non saranno disponibili i risultati. Per valutare la probabilità sono necessari l’anamnesi, i sintomi, la saturazione di ossigeno e l’ECG. Può essere fatto empiricamente o tramite punteggi – il Wells Score e il Geneva Score rivisto sono ben noti [4].

D-Dimero

Il D-dimero è un prodotto di degradazione della fibrina reticolata ed è elevato negli eventi tromboembolici venosi acuti. Analizzata mediante ELISA quantitativo o test turbidimetrici automatizzati, la determinazione del D-dimero è altamente sensibile (>95%) nell’escludere l’embolia polmonare acuta. Nei pazienti con bassa probabilità clinica e D-dimeri negativi, il rischio a 3 mesi di un evento tromboembolico è molto basso, circa lo 0,1%. Tuttavia, la specificità dei D-dimeri non è molto elevata, soprattutto nei pazienti con alta probabilità clinica, nei pazienti assegnati per altri motivi, >65enni e nelle donne in gravidanza. Le soglie di D-dimero aggiustate per l’età potrebbero aumentare la significatività, ma sono ancora necessarie convalide prospettiche.

Ad esempio, uno studio internazionale ha dimostrato una migliore discriminazione da parte dei D-dimeri nei pazienti di età superiore a 50 anni e con bassa probabilità clinica con un valore di cut-off di (età del paziente x10) µg/l rispetto al valore fisso di 500 µg/l [5].

Angiografia TC

L’angiografia TC multidetettore è più sensibile dell’angiografia TC monodetettore e ha ampiamente sostituito la scintigrafia polmonare di ventilazione e perfusione. Il rischio di radiazioni deve essere considerato, soprattutto nelle donne in gravidanza; in queste pazienti, i vantaggi dell’angiografia TC rispetto alla scintigrafia polmonare rimangono controversi.

Angiografia convenzionale

L’angiografia polmonare convenzionale rimane il gold standard per la diagnosi di embolia polmonare. A causa della sua invasività, questo metodo dovrebbe essere utilizzato solo nei pazienti in cui non è stato possibile confermare un sospetto di alto grado o in cui è prevista una terapia endovascolare.

Trattamento

I pazienti con embolia polmonare acuta devono essere sottoposti a una valutazione della prognosi; a tale scopo si può utilizzare il Pulmonary Embolism Severity Index o la sua versione semplificata in base alla clinica [6].

Per la terapia delle embolie polmonari acute, si devono osservare i seguenti punti:

– Pazienti ad alto rischio:

• circa il 5% di tutti i pazienti sintomatici
• La mortalità nella fase acuta del 15%
• deve essere trattata in modo aggressivo con la trombolisi, chirurgicamente o cateterizzazione [7].

– Pazienti a basso rischio:

• La maggior parte di tutti i pazienti
• Mortalità nella fase acuta di circa l’1%.
• Può essere trattato come un ricovero di breve durata o anche come un paziente ambulatoriale.

– Rischio di intermediazione:

• Colpisce circa il 30% dei pazienti sintomatici
• Trattamento in regime di ricovero
• Benefici non chiari per quanto riguarda la trombolisi

L’ecocardiografia, le misurazioni della troponina o del peptide natriuretico pro-cervello (pro-BNP) possono perfezionare la stratificazione del rischio, ma il rapporto costo-efficacia non è ancora chiaro.

Uno studio multicentrico condotto in Svizzera, Francia, Belgio e Stati Uniti non ha mostrato differenze significative nei tassi di recidiva e di sanguinamento rispetto alla terapia ospedaliera nei pazienti con embolia polmonare sintomatica acuta, a basso rischio di mortalità (indice di gravità dell’embolia polmonare classe di rischio I o II) e trattamento ambulatoriale con enoxaparina per via sottocutanea per almeno 5 giorni, seguita da antagonisti della vitamina K [8].

Nella fase acuta, sono disponibili eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare (NMH), fondaparinux e, più recentemente, rivaroxaban.

Le eparine agiscono legandosi all’anticoagulante naturale antitrombina, il che porta a un’inattivazione massicciamente accelerata della trombina da parte dell’antitrombina. A causa delle grandi differenze individuali nel legame dell’eparina con le proteine plasmatiche, il dosaggio deve essere monitorato e regolato mediante test di coagulazione. Questo può essere fatto utilizzando l’aPTT, il tempo di trombina, l’attività anti-FXa.
Il vantaggio principale dell’NMH somministrato per via sottocutanea è il dosaggio fisso adattato al peso, nella maggior parte dei casi senza necessità di monitoraggio. Il meccanismo d’azione è lo stesso dell’eparina non frazionata, ma con un effetto più forte anche sull’FXa. L’equivalenza clinica dell’eparina non frazionata e dell’NMH è stata dimostrata in uno studio [9]. Fondaparinux, un pentasaccaride sintetico, al dosaggio di 7,5 mg/d è equivalente all’eparina non frazionata e all’NMH nei pazienti con embolia polmonare.

L’NMH e il fondaparinux sono prevalentemente escreti dal rene, pertanto si consiglia cautela nell’insufficienza renale con una clearance <di 30 ml/min. In tale situazione, sono disponibili come alternative la riduzione della dose, intervalli più lunghi, la misurazione dell’attività anti-FXa o l’uso di eparina non frazionata . I pazienti con malattia tumorale maligna devono essere trattati con NMH per almeno 3 mesi. Quando si passa a un antagonista della vitamina K, la sovrapposizione con NMH o eparina non frazionata deve durare almeno 5 giorni e deve essere interrotta dopo aver raggiunto un INR di 2,0.

Tutti gli anticoagulanti possono causare emorragie. L’emorragia maggiore associata agli antagonisti della vitamina K aumenta con l’età. Oggi sono stati convalidati dei punteggi clinici per valutare il rischio di sanguinamento (punteggio RIETE, punteggio HEMORR2HAGES).

Quando si sceglie la durata dell’anticoagulazione, il rischio di recidiva tromboembolica deve essere soppesato rispetto al rischio di sanguinamento sotto anticoagulazione. Le linee guida di consenso dell’8° ACCP raccomandano generalmente una terapia di almeno 3 mesi. Questo è particolarmente vero per i pazienti con un evento provocato in cui il fattore provocante è stato eliminato nel frattempo. Nei pazienti con eventi idiopatici, la terapia prolungata può essere discussa se la valutazione del rischio-beneficio è positiva. Nei tumori maligni, l’anticoagulazione deve essere continuata fino al controllo o alla guarigione del tumore. Negli anni passati, si cercava un approccio personalizzato. Ad esempio, uno studio con misurazione dei D-dimeri 4 settimane dopo l’interruzione dell’anticoagulazione ha mostrato che è possibile una stratificazione del rischio; rischio basso con D-dimeri normali, senza necessità di ulteriore terapia, o rischio alto (15% di recidive dopo 18 mesi) con D-dimeri elevati, con la raccomandazione di continuare l’anticoagulazione per altri 12 mesi [10].

Diversi nuovi anticoagulanti sono in fase di sviluppo o già approvati. Questi inibitori diretti, indipendenti dalla trombina, della FXa (rivaroxaban, apixaban) o della trombina (dabigatran) possono sostituire le eparine e gli antagonisti della vitamina K in molti pazienti. Questi farmaci vengono somministrati con un dosaggio fisso e di solito non richiedono il monitoraggio della coagulazione. Lo studio Einstein PE ha dimostrato che rivaroxaban alla dose standard (2×15 mg per 3 settimane seguiti da 20 mg 1 volta/d) non era inferiore all’enoxaparina seguita da antagonisti della vitamina K per 3, 6 o 12 mesi. Si sono verificate emorragie significativamente meno gravi con lo stesso tasso di recidiva [11]. Tuttavia, finora solo rivaroxaban è stato approvato in Svizzera, e solo per la prevenzione dell’embolia polmonare ricorrente.

Conclusione per la pratica

• Se si sospetta un’embolia polmonare acuta, si effettuano ulteriori chiarimenti sulla base di una valutazione della probabilità clinica.
• I D-dimeri hanno un’alta sensibilità e un valore predittivo negativo e possono escludere l’embolia polmonare acuta a bassa probabilità clinica.
• Per il trattamento, i pazienti vengono suddivisi in gruppi di rischio; i pazienti ad alto rischio necessitano di un trattamento aggressivo in tempi brevi, mentre i pazienti a basso rischio possono essere trattati come pazienti ambulatoriali.
• Il trattamento è con eparine (non frazionate o NMH) seguite da antagonisti della vitamina K; nessuna delle nuove sostanze è attualmente approvata in Svizzera per il trattamento acuto dell’embolia polmonare, ma la profilassi delle ricadute può essere somministrata con rivaroxaban.

Thomas Lehmann, MD
Prof. Dr. med. Wolfgang Korte

Letteratura:

1. Goldhaber SZ, et al: Embolia polmonare acuta: esiti clinici nell’International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet 1999;353:1386-1389.
2. Laporte S, et al: Predittori clinici per l’embolia polmonare fatale in 15 520 pazienti con tromboembolia venosa: risultati del Registro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbolica venosa (RIETE). Circulation 2008;117:1711–1716.
3. Piazza G, Goldhaber SZ: Ipertensione polmonare cronica tromboembolica. N Engl J Med 2011;364:351-360.
4. Ceriani E, et al: Regole di previsione clinica per l’embolia polmonare: una revisione sistematica e una meta-analisi. J Thromb Haemost 2010;8:957-970.
5. Douma RA, et al: Potenziale di un valore di cut-off del D-dimero adattato all’età per migliorare l’esclusione dell’embolia polmonare nei pazienti anziani: un’analisi retrospettiva di tre grandi coorti. BMJ 2010; 340:c1475.
6. Torbicki A, et al: Linee guida sulla diagnosi e la gestione dell’embolia polmonare acuta: la Task Force per la diagnosi e la gestione dell’embolia polmonare acuta della Società Europea di Cardiologia (ESC). Eur Heart J 2008;29:2276-2315.
7. Kucher N, et al: Embolia polmonare massiva. Circolazione 2006; 113:577-582.
8. Aujesky D, et al: Trattamento ambulatoriale rispetto a quello ospedaliero per i pazienti con embolia polmonare acuta: uno studio internazionale, open-label, randomizzato, di non inferiorità. The Lancet 2011;378:41-48.
9. Simonneau G, et al: Un confronto tra eparina a basso peso molecolare ed eparina non frazionata per l’embolia polmonare acuta. N Engl J Med 1997;337:663-669.
10. Palareti G, et al: Il test del D-dimero per determinare la durata della terapia anticoagulante. N Engl J Med 2006;355:1780-1789.
11. Büller HR, et al: Rivaroxaban orale per il trattamento dell’embolia polmonare sintomatica. N Engl J Med 2012;366:1287-97.
12. Le Gal G, et al: Previsione dell’embolia polmonare nel reparto di emergenza: il punteggio di Ginevra rivisto. Ann Intern Med. 2006; 144:165-171.