Si prevede che alcuni nuovi farmaci e nuove tecniche miglioreranno il controllo del glucosio nel sangue nel diabete di tipo 1 e di tipo 2. Oltre alla giusta scelta dei farmaci, è essenziale un approccio incentrato sul paziente. Il motto non è più quello di ridurre l’HbA1c al di sotto del 6,5% in ogni caso, ma di stabilire un obiettivo terapeutico individuale.
Il Prof. Peter Diem, Direttore del Dipartimento di Endocrinologia, Diabetologia e Nutrizione Clinica dell’Inselspital di Berna, vede alcuni approcci nuovi e interessanti o miglioramenti alle tecniche esistenti nella terapia del diabete. Tuttavia, queste nuove strategie e sviluppi sono ancora in gran parte sogni del futuro. “Non bisogna più spingere il valore di HbA1c al di sotto del 6,5% per tutti, ma regolarlo individualmente”, ha detto il Prof. Diem. Il documento di posizione “Management of Type 2 Diabetes” dell’American Diabetes Association (ADA) e dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD) ha recentemente riassunto la nuova strategia [1].
L’obiettivo principale del controllo del glucosio rimane: Un obiettivo di HbA1c inferiore al 7% con un glucosio preprandiale di 130 mg/dl e postprandiale inferiore a 180 mg/dl [2, 3]. Questo riduce il rischio di complicazioni microvascolari [4]. Ma per alcune persone valgono raccomandazioni diverse: Per esempio, la glicemia dovrebbe essere regolata in modo più rigoroso per raggiungere un obiettivo di HbA1c compreso tra 6,0 e 6,5% nei pazienti con una breve durata del diabete, una lunga aspettativa di vita e nessuna malattia cardiovascolare significativa. Valori di HbA1c meno severi tra il 7,5 e l’8,0%, o anche leggermente superiori, si applicano alle persone anziane con malattie concomitanti o soggette a ipoglicemia.
“Il rapporto rischio-beneficio deve essere valutato individualmente per ogni paziente”, ha detto il Prof. Oliver Schnell, MD, membro del Comitato Esecutivo del Gruppo di Studio Diabete e Malattie Cardiovascolari dell’EASD, al congresso di Parigi (vedere intervista a pagina 27). “Non esiste un algoritmo valido per tutti i pazienti”. Anche i desideri e le aspettative del paziente devono essere inclusi nella decisione terapeutica. “Se il paziente soffre di diabete da molto tempo e non era ben controllato, scelgo un obiettivo meno aggressivo, poiché il beneficio è molto discutibile in questo caso”, afferma il Prof. Ulrich Keller, MD, ex capo del Dipartimento di Endocrinologia, Diabetologia e Nutrizione Clinica dell’Ospedale Universitario di Basilea e attualmente diabetologo in uno studio privato. Cerca anche di ottenere un valore di HbA1c più alto nei pazienti in cui l’ipoglicemia non è assolutamente desiderata, ad esempio nelle persone anziane e fragili in cui una caduta potrebbe causare gravi malattie secondarie. Per i pazienti più giovani con una breve durata del diabete, tuttavia, concorda sul valore target di HbA1c più basso possibile – “Perché per loro è ovviamente molto importante che non abbiano sequele microvascolari”.
La base del trattamento del diabete di tipo 2 è ancora il cambiamento dello stile di vita. Le raccomandazioni terapeutiche dell’ADA e dell’EASD si basano su una meta-analisi di 140 confronti testa a testa e 26 studi osservazionali di monoterapia e terapia combinata per il diabete [5].
La maggior parte dei farmaci e delle combinazioni di due farmaci riduce l’HbA1c target di circa l’1% [6]. La metformina rimane la terapia di prima linea per il diabete di tipo 2. Se è necessario un secondo farmaco, la scelta dipende dalle esigenze specifiche del paziente. Può scegliere tra cinque diverse preparazioni. Per esempio, se il paziente perde peso, gli agonisti del GLP-1 o gli inibitori della DPP-4 possono essere utilizzati come terapia aggiuntiva. Secondo il Dr. med Martin Füchtenbusch, questi risultati sono stati ugualmente buoni in tutti gli studi. Se si vuole prestare attenzione ai costi, si dovrebbe piuttosto scegliere le sulfoniluree come seconda preparazione, consiglia il Prof. Keller. Se è necessario un terzo farmaco, sono possibili varie combinazioni. Se il paziente ha un valore di HbA1c superiore al 10-12% al momento della diagnosi, il controllo glicemico viene solitamente migliorato prima con la terapia insulinica e poi con il passaggio agli antidiabetici orali.
La chirurgia bariatrica migliora il diabete, ma non sono chiari gli effetti a lungo termine
Per i pazienti estremamente obesi con uno scarso controllo degli zuccheri, la chirurgia bariatrica potrebbe essere un’opzione. In molti il diabete è migliorato in modo significativo: in uno studio europeo, due anni dopo l’inizio dello studio, oltre il 75% dei pazienti operati aveva una remissione, definita come un valore di HbA1c <6,5% o di glucosio a digiuno <100 mg/dl. Al contrario, non è stata osservata alcuna remissione in nessuno dei pazienti in terapia standard. Nello studio statunitense, la remissione è stata definita come <6,0%; questo risultato è stato raggiunto dal 12% dei pazienti in terapia standard e da oltre il 36% di quelli sottoposti a chirurgia [7, 8]. Tuttavia, il Prof. Diem mette in guardia da un’euforia esagerata: “Non è ancora chiaro se i pazienti rimangono guariti dal diabete anche a lungo termine”. Perché in alcuni casi l’effetto positivo dell’operazione sembra scomparire di nuovo [9, 10]. “Inoltre, non sappiamo ancora se l’intervento avrà anche un effetto a lungo termine sugli eventi cardiovascolari”, afferma il Prof. Diem. Inoltre, non è stato ancora sufficientemente studiato se non solo le persone estremamente obese, ma anche quelle “normalmente” in sovrappeso, traggano beneficio dalla chirurgia bariatrica e quale sia il rapporto beneficio-rischio per gli adolescenti o i giovani adulti.
Nuovi farmaci con un diverso meccanismo d’azione
Alcuni nuovi preparati potrebbero arrivare sul mercato nei prossimi anni. Si tratta degli inibitori del cotrasportatore 2 del sodio glucosio (SGLT2). Con l’aiuto di SGLT2, il 90% del glucosio viene riassorbito nei reni. Gli inibitori SGLT2 aumentano l’escrezione di glucosio nel rene e quindi riducono i livelli di glucosio nel sangue, indipendentemente dai livelli di insulina [11]. Tuttavia, l’Istituto tedesco per la qualità e l’efficienza dell’assistenza sanitaria (IQWiG) ha recentemente dichiarato che, finora, non è stato dimostrato un beneficio aggiuntivo dell’inibitore SGLT2 dapagliflozin, approvato nell’UE e negli USA, rispetto alla precedente terapia standard [12]. Altri inibitori SGLT2 sono ancora nelle prime fasi dello sviluppo clinico [13]. Ogni nuova preparazione deve essere convincentemente migliore delle precedenti, dice il Prof. Keller. “Potrebbe essere utile per i pazienti che non vogliono assolutamente iniettarsi l’insulina o nei casi in cui si vuole evitare l’ipoglicemia a tutti i costi”. Altri studi stanno studiando come gli inibitori SGLT-2 funzionano nel diabete di tipo 1. Gli inibitori della DPP4 hanno finora mostrato solo un effetto moderato nei diabetici di tipo 1 [14]. Linagliptin, un nuovo inibitore della DPP-4, viene eliminato solo in minima parte dal rene e non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale [15].
Nuovi approcci tramite glucagone, glucochinasi o interleuchina-1
I nomi simili degli analoghi del GLP-1, degli antagonisti del recettore del glucagone e degli attivatori della glucochinasi a volte generano confusione. I nuovi analoghi del GLP-1 funzionano più a lungo di quelli precedenti e devono essere somministrati solo una volta al giorno o una volta alla settimana. Cercano persino di impiantarli in modo che funzionino per mesi.
Gli antagonisti del recettore del glucagone non sono ancora così ben sviluppati. Nei diabetici di tipo 2 che hanno già una glicemia elevata a causa della resistenza all’insulina, il blocco del glucagone può ridurre la secrezione epatica di glucosio e quindi essere terapeuticamente vantaggioso. Si dice che i nuovi antagonisti del recettore del glucagone abbiano proprietà farmacocinetiche migliori rispetto alle molecole precedenti [16]. “In dodici settimane, il valore di HbA1c è diminuito dell’1,5%”, riferisce il dottor Füchtenbusch del Diabetes Research Group presso l’Helmholtz Zentrum München. Tuttavia, ci sarebbero due grandi problemi: In primo luogo, l’inibizione blocca la controregolazione ipoglicemica. D’altra parte, il corpo ha bisogno del recettore del glucagone per il metabolismo dei grassi, al fine di portare i grassi alla beta-ossidazione. “In alcuni casi, i trigliceridi e il colesterolo sono aumentati enormemente nei pazienti e hanno sviluppato un fegato grasso, quindi sono molto scettico”, è la valutazione del Dr. Füchtenbusch.
Gli attivatori della glucochinasi aumentano l’affinità della glucochinasi per il glucosio. In questo modo stimolano la secrezione di insulina e favoriscono l’assorbimento del glucosio nel fegato e la metabolizzazione dello zucchero [17]. Altri farmaci sono in fasi di sviluppo ancora più precoci [18]. Per esempio, il preparato 264W94 blocca il trasportatore apicale di acidi biliari sodio-dipendente (Asbt) nell’intestino. Due settimane dopo la terapia orale nei ratti, 264W94 ha aumentato l’escrezione di acidi biliari nelle feci e quindi il GLP-1 nel sangue. Sia i livelli di HbA1c che di glucosio sono diminuiti [19]. Un altro approccio è rappresentato dagli antagonisti del recettore dell’interleuchina-1, che sono antinfiammatori. Lo svantaggio della breve emivita dovrebbe essere migliorato dalla fusione con l’albumina umana ricombinante [20].
Pompe di insulina migliori e nuove insuline
Grazie ai progressi tecnici, i microinfusori di insulina per il diabete di tipo 1 funzionano oggi in modo meno scorretto rispetto al passato e garantiscono un migliore controllo della glicemia [21]. Con i microinfusori programmabili più recenti, è possibile calcolare la quantità di bolo di insulina necessaria, programmare la velocità basale o regolare automaticamente la quantità in situazioni eccezionali, come una malattia o uno sforzo fisico. Tuttavia, alcuni pazienti dimenticano di applicare il bolo di insulina prima di mangiare, con conseguente iperglicemia postprandiale [22]. I microinfusori di insulina sono piccoli dispositivi che aderiscono alla pelle e sono riempiti di insulina e indossati direttamente sul corpo. Il dispositivo (Pod) somministra l’insulina in bolo e basale attraverso una piccola cannula, secondo le istruzioni programmate dal paziente in un dispositivo companion wireless. La pompa a cerotto ha il vantaggio che la cannula viene inserita una sola volta alla volta. Attualmente sono in fase di sviluppo diverse pompe patch, alcune delle quali possono essere controllate tramite telefono cellulare.
Ci sono anche nuove preparazioni o tecniche di applicazione delle insuline. L’insulina degludec ad azione ultra-lunga (Tresiba®, approvata in Giappone) ha migliorato la glicemia in modo simile all’insulina glargine con dosi di insulina comparabili. Sembra che provochi ipoglicemia notturna un po’ meno spesso. Resta da vedere se ciò avviene anche nell’uso quotidiano [23, 24]. Negli ultimi anni è stato studiato uno spray di insulina buccale. Spesso, però, i risultati non potevano essere replicati in altri. Mancano buoni studi randomizzati, tale spray sembra essere approvato solo in Ecuador finora [25]. Altri scienziati stanno cercando di aumentare l’assorbimento dell’insulina a breve durata d’azione per farla funzionare ancora più velocemente. Questo avviene con l’InsuPad per mezzo del calore (38 o 39,5 °C). Questo dovrebbe aumentare il flusso sanguigno e l’insulina dovrebbe essere assorbita più rapidamente nel sangue. I piccoli studi condotti finora hanno dimostrato che il glucosio nel sangue può essere abbassato più velocemente con questo prodotto che senza [26]. Esistono anche altre tecniche che fanno funzionare l’insulina più rapidamente, come l’aggiunta di ialuronidasi alle insuline ad azione rapida o di vitamina D all’insulina aspart o alla pegilazione [27].
Sulla strada del pancreas artificiale
Misurare frequentemente la glicemia ai diabetici può abbassare il livello di HbA1c [28–30]. Il paziente e il medico possono utilizzarlo, ad esempio, per rilevare le fasi di ipoglicemia e regolare la dose di insulina. Attualmente si stanno sviluppando nuovi dispositivi per l’automonitoraggio della glicemia ( [SMBG]), che dovrebbero misurare in modo più preciso. Nel 2010, uno studio ha dimostrato che undici dispositivi su 27 non fornivano risultati di misurazione sufficientemente accurati [31]. I monitor continui di glucosio ( [CGM]) mostrano costantemente i livelli di glucosio dei pazienti con diabete di tipo 1. Esistono segnali di allarme che possono essere utilizzati per rilevare i valori anomali della concentrazione di glucosio anche nelle fasi in cui il paziente non effettua normalmente la misurazione, ad esempio durante il sonno. Con il CGM, il paziente può vedere più direttamente l’effetto di un cambiamento nello stile di vita sulla glicemia [32, 33]. I CGM possono ridurre i periodi di ipoglicemia e le fluttuazioni della glicemia [34]. Finora, i CGM devono essere utilizzati in combinazione con l’SMBG per calibrare i valori misurati prima di prendere una decisione terapeutica. La combinazione di CGM con l’infusione continua di insulina sottocutanea ( [CSII]) [35] è attualmente considerata il modo ottimale per controllare la glicemia e fornire insulina.
Ancora meglio è un sistema completamente chiuso, un cosiddetto pancreas artificiale. Il paziente indossa due dispositivi sul corpo: il sensore misura il livello di glucosio, il microinfusore somministra l’insulina. Un computer – il pancreas artificiale – calcola la quantità di insulina necessaria. I sistemi “a circuito chiuso” sono stati testati in studi in cui i sistemi si sono comportati bene [36, 37], ma non sono ancora utilizzati nella pratica. Ci sono ancora alcuni problemi, dice il Prof. Diem. Da un lato, si tratta dell’accuratezza della misurazione del glucosio nel tessuto adiposo, e dall’altro, le insuline di oggi di solito fanno effetto solo dopo 15-40 minuti, durante i quali la glicemia può già cambiare di nuovo, continua il Prof. Diem. Anche l’iperglicemia causata dall’occlusione del catetere o da calcoli informatici errati potrebbe essere pericolosa.
Una vaccinazione per i diabetici di tipo 1
La Prof.ssa Anette-Gabriele Ziegler, Direttore dell’Istituto di Ricerca sul Diabete, Helmholtz Zentrum München, spera di poter proteggere i bambini ad alto rischio di diabete di tipo 1 con una vaccinazione tra qualche anno. In uno studio su bambini più grandi che mostravano segni di reazione autoimmune, la malattia progrediva più lentamente nei bambini vaccinati rispetto a quelli vaccinati con placebo [38, 39]. Attualmente, è in corso un ulteriore studio su bambini di due-sette anni ad alto rischio di diabete [40]. “Se la vaccinazione protegge dal diabete, come speriamo, vogliamo vaccinare i bambini in una fase successiva”, afferma il Prof. Ziegler. “Sappiamo che il sistema immunitario è disturbato molti anni prima dell’insorgenza della malattia, quindi dobbiamo iniziare molto presto con la vaccinazione”.
Per anni, i ricercatori hanno perseguito altri due approcci per il trattamento dei diabetici di tipo 1. Da un lato, si cerca di trasferire cellule staminali da cui si svilupperanno nuove cellule beta produttrici di insulina; dall’altro, si trapiantano cellule pancreatiche o beta di persone decedute. “Dopo i primi studi, eravamo molto euforici”, ricorda il Prof. Diem. Ma ora sappiamo che le nuove cellule staminali possono anche essere distrutte dal diabete. “E non abbiamo abbastanza donatori per i trapianti”, dice il Prof. Diem. “Probabilmente non sapremo quale dei tre modi sia il migliore per altri dieci o vent’anni”.
Felicitas Witte, MD
Bibliografia dell’editore
PRATICA GP 2013; 8(6): 27-29
