Epidemiologia, aspetti fisiopatologici e opzioni di trattamento

Il diabete mellito è una malattia in crescita con una morbilità e una mortalità molto elevate. Colpisce la micro- e la macrovascolatura in modi diversi e può quindi portare a varie forme di malattie cardiovascolari nel corpo umano. Il cambiamento dello stile di vita rimane una delle strategie terapeutiche importanti, ma diversi nuovi farmaci emersi negli ultimi anni dimostrano anche un miglioramento dell’esito cardiovascolare.

Epidemiologia

In tutto il mondo, circa 415 milioni di persone soffrono di diabete mellito (DM) e si prevede che questo numero aumenterà a 642 milioni nel 2040 [1]. Ciò significa che circa un adulto su undici in tutto il mondo è interessato. Ogni sei secondi una persona muore a causa del DM. Più della metà dei tassi di mortalità e un numero crescente di tassi di morbilità nei pazienti con DM sono legati alle malattie cardiovascolari [2]. Il rischio di sviluppare il DM nel corso della vita nella popolazione europea è di circa il 30-40% e aumenta con l’età.

I tassi di eventi cardiovascolari (CV) nei pazienti con DM di tipo 2 sono ben correlati con il grado di iperglicemia [3]. Ogni aumento di 1 mmol/l del glucosio plasmatico a digiuno predice un aumento del 17% del rischio di futuri eventi CV o di morte [4]. Un aumento dell’1% dell’emoglobina glicata (_HbA1c) è associato a un aumento del rischio del 18% di eventi CV e del 12-14% di mortalità per tutte le cause [5]. La correlazione tra iperglicemia ed eventi microvascolari è molto più forte di quella per le malattie macrovascolari. Un aumento dell’1% dell’_HbA1c è associato a un aumento del 37% del rischio di sviluppare retinopatia o insufficienza renale [6].

Fisiopatologia del diabete mellito

Esistono diversi tipi di DM. Le più importanti sono il DM di tipo 1 e il DM di tipo 2. Il DM di tipo 1 definisce una condizione indotta dalla distruzione autoimmune delle beta-cellule pancreatiche, che in genere inizia in pazienti giovani e porta a una carenza assoluta di insulina. In una piccola parte dei pazienti, la malattia insorge in età avanzata o la progressione è prolungata, dando luogo alla forma di diabete mellito autoimmune latente negli adulti (LADA) del DM di tipo 1. Il DM di tipo 2 descrive una condizione caratterizzata da resistenza all’insulina, iperinsulinemia compensatoria e infine insufficienza delle cellule beta. Il DM di tipo 2 è favorito soprattutto da uno stile di vita sedentario e da una dieta ipercalorica che porta in particolare alla forma addominale dell’obesità. Esistono anche altre forme infrequenti di DM, tra cui il DM gestazionale, il DM giovanile a insorgenza matura o il DM indotto da interventi chirurgici o da intossicazione da farmaci.

Il DM porta a disturbi microvascolari, tra cui la retinopatia, la nefropatia e la neuropatia autonomica, nonché a malattie macrovascolari, in particolare la malattia coronarica (CAD), la malattia vascolare periferica e la malattia arteriosa cerebrovascolare. Inoltre, è stato descritto un impatto diretto sulla funzione dei miociti cardiaci, con conseguente disfunzione ventricolare sinistra sistolica e diastolica e insufficienza cardiaca [7,8].

Il segno distintivo del DM è l’iperglicemia. Tuttavia, l’iperglicemia da sola non è apparentemente l’unico fattore responsabile dei danni cardiovascolari. Il prediabete e la presenza della sindrome metabolica in pazienti normoglicemici sono associati ad un aumento dei tassi di CAD e di mortalità eccessiva [9]. Inoltre, il solo controllo glicemico intensivo nei pazienti con DM non riduce necessariamente la mortalità CV [10,11]. L’eziologia del danno cardiovascolare nei pazienti con DM è di conseguenza multifattoriale e più complessa e oggi non è ancora pienamente compresa.

Impatto del diabete mellito sulla malattia macrovascolare

Il DM ha un impatto sulla macro e microvasculatura in modi diversi. La macrovasculatura è generalmente colpita dall’aterosclerosi indotta dalla dislipidemia. In effetti, la stragrande maggioranza dei pazienti con DM presenta dislipidemia [12,13]. Il modello caratteristico di aumento dei trigliceridi e di diminuzione delle lipoproteine ad alta densità (HDL) riscontrato nei pazienti con DM è accompagnato da anomalie della struttura delle particelle lipoproteiche [14]. La forma predominante di lipoproteine a bassa densità (LDL) nel DM di tipo 2 è quella piccola e densa, chiamata lipoproteina a bassissima densità (VLDL). La produzione di VLDL è promossa dall’aumento del rilascio di acidi grassi liberi dalle cellule grasse insulino-resistenti nel tessuto adiposo al fegato, che compromette la sensibilità all’insulina, nonché dall’aumento della lipogenesi. Le particelle LDL piccole possono penetrare più facilmente nella parete arteriosa e formare placche arteriose. Inoltre, sono più disposti all’ossidazione. La forma ossidata delle LDL provoca una risposta infiammatoria attirando i leucociti nell’intima del vaso, formando cellule schiumose attraverso l’ingestione di lipidi e la proliferazione di leucociti, cellule endoteliali e cellule muscolari lisce con conseguente formazione della placca aterosclerotica [15]. Alti livelli di acidi grassi liberi e trigliceridi circolanti promuovono inoltre la secrezione di apolipoproteina B (ApoB), che è stata dimostrata essere associata ad un aumento del rischio di malattia CV [16]. Le proprietà protettive delle HDL possono essere contemporaneamente compromesse nel DM di tipo 2 a causa dell’alterazione della struttura proteica [17].

Inoltre, la diminuzione del rilascio del vasodilatatore ossido nitrico (NO) a causa dello stress ossidativo e dell’infiammazione vascolare promuove la disfunzione endoteliale, un fattore di rischio riconosciuto per la malattia CV [18]. La ridotta biodisponibilità di NO indotta dalla carenza di insulina è accompagnata da un aumento della secrezione di endotelina-1, un potente vasocostrittore, che porta a uno stato iper-costrittivo della vascolarizzazione nei pazienti con sindrome metabolica e DM [19].

La maggior parte degli eventi CV nei pazienti diabetici è legata agli eventi tromboembolici, soprattutto all’infarto del miocardio [20]. È innegabile che i pazienti diabetici sperimentino uno stato di ipercoagulabilità indotto da una maggiore attivazione delle piastrine e da un aumento dei fattori di coagulazione nel sangue. Contemporaneamente, le proprietà anticoagulanti diminuiscono nei pazienti diabetici, soprattutto per l’inibizione del sistema fibrinolitico attraverso strutture anomale del coagulo, più resistenti alla degradazione [21].

Impatto del diabete mellito sulla malattia microvascolare

La malattia microvascolare nei pazienti con DM ha un impatto sui piccoli vasi di tutto il corpo, anche se la retinopatia, la neuropatia autonomica o la nefropatia sono gli effetti più endemici. Mentre l’aterosclerosi è principalmente responsabile della malattia macrovascolare, la malattia microvascolare è influenzata da una varietà di meccanismi molecolari e cellulari. Il sistema nervoso autonomo è principalmente responsabile dell’autoregolazione vascolare centrale del flusso sanguigno anche del letto cardiovascolare. Le molecole vasocostrittrici e vasodilatatrici prodotte dalle cellule endoteliali controllano la regolazione vascolare locale assicurando i requisiti metabolici attuali del rispettivo tessuto. Il DM porta alla neuropatia autonomica diabetica (DAN) che compromette l’autoregolazione del flusso sanguigno microvascolare cardiaco. La riserva di flusso cardiaco, necessaria per l’aumento temporaneo del flusso sanguigno in caso di aumento della domanda, è stata dimostrata disfunzionale nei pazienti con DM che presentano DAN [22]. Questo potrebbe, in parte, essere responsabile anche dell’eccesso di mortalità cardiovascolare osservato nei pazienti con DAN [23]. Un altro segno distintivo della disfunzione microvascolare nel DM di tipo 2 è l’ispessimento della membrana basale indotto dall’iperglicemia prolungata. La membrana ispessita comporta una diminuzione dello scambio di prodotti metabolici tra la circolazione sanguigna e il tessuto e un aumento della permeabilità microvascolare per le molecole più grandi, come l’albumina, nel rene. Infatti, l’aumento della microalbuminuria riflette molto bene il grado di danno microvascolare in tutta la vascolarizzazione del corpo [24].

Insufficienza cardiaca sistolica e diastolica nei pazienti con diabete

Nello studio prospettico sul diabete del Regno Unito (UKPDS), ogni aumento dell’1% dell’_HbA1c era associato a un aumento del 12% dell’insufficienza cardiaca (HF) [6]. L’eziologia più suggestiva per l’HF sistolica nei pazienti con diabete sarebbe la cardiomiopatia ischemica indotta da eventi tromboembolici dovuti alla disfunzione endoteliale, all’ossidazione dei lipidi aterogeni e allo stato di ipercoagulazione. La cardiomiopatia diabetica (DCM), una condizione associata alla disfunzione sistolica e diastolica, è stata tuttavia dimostrata nei pazienti diabetici senza alcuna prova macrovascolare di CAD. La DCM è probabilmente provocata principalmente dalla malattia microvascolare ed è associata a lesioni e fibrosi del miocardio e all’iperpertrofia miocellulare [25]. Infatti, i pazienti affetti da DCM con ridotta riserva di flusso coronarico e DAN mostrano modelli tipici di disfunzione diastolica, come il tempo di riempimento diastolico precoce o la pressione atriale sinistra elevata [26].

Aspetti terapeutici del diabete mellito ed esito CV

Controllo glicemico: Considerando i dati precedentemente mostrati sulla forte associazione tra iperglicemia ed esito CV nei pazienti diabetici, un rigoroso controllo glicemico è considerato un’opzione per migliorare la prognosi. Un paio di studi hanno esaminato l’effetto del controllo glicemico intensivo rispetto a quello convenzionale sull’esito CV, con risultati per lo più contrastanti [27–29]. Mentre la maggior parte di questi studi ha dimostrato una diminuzione delle complicanze microvascolari nei pazienti randomizzati al controllo glicemico intensivo (in particolare la riduzione della nefropatia e della retinopatia), non c’è stato alcun impatto sugli eventi macrovascolari. Al contrario, i pazienti randomizzati al trattamento intensivo hanno dimostrato un aumento dei tassi di ospedalizzazione per ipoglicemia grave [30]. Uno studio ha dovuto essere interrotto prematuramente a causa di un eccesso di mortalità per tutte le cause e di mortalità CV dopo 3,7 anni nel gruppo di trattamento intensivo [29]. Una possibile rivelazione di questi risultati incoerenti può essere trovata nei fattori di rischio CV concomitanti nei pazienti con DM, tra cui l’ipertensione arteriosa (AHT), la dislipidemia e l’obesità che superano il beneficio di un controllo glicemico ottimale. Il grado di comorbidità CV rilevanti esistenti all’inizio del controllo glicemico intensivo può avere un impatto importante sul successo di questo trattamento. I pazienti diabetici che raggiungono un controllo glicemico rigoroso abbastanza presto durante il decorso della malattia e prima di sviluppare fattori di rischio CV concomitanti, possono trarre il massimo beneficio da un trattamento intensivo.

Mentre il controllo glicemico intensivo nei pazienti con DM di tipo 2 sembra aumentare il rischio di ipoglicemia, di aumento di peso e di mortalità CV, lo stesso non vale per i pazienti con DM di tipo 1. Alcuni studi hanno dimostrato un beneficio per quanto riguarda l’esito microvascolare e macrovascolare nei pazienti diabetici di tipo 1 randomizzati alla terapia glicemica intensiva (obiettivo _HbA1c ≤7,0%) [31,32].

Una _HbA1c su misura L’obiettivo in base all’età, all’anamnesi della malattia, ai fattori di rischio CV concomitanti e ad altre co-morbilità, come proposto ad esempio dalle linee guida ACC/AHA, può essere un buon approccio per migliorare la prognosi CV nei pazienti diabetici senza esporli ai danni indotti dall’ipoglicemia, all’aumento di peso o all’aumento della mortalità CV. [33].

Trattamento non medico (cambiamento dello stile di vita): La pietra angolare di una gestione di successo dei pazienti con DM di tipo 2 è il controllo ottimale delle co-morbilità tipiche, tra cui l’obesità, la dislipidemia e l’AHT, attraverso cambiamenti dello stile di vita e il trattamento medico.

L’obesità è una co-morbilità comune, soprattutto nei pazienti diabetici di tipo 2, ed è associata a un esito CV compromesso. Le attuali linee guida raccomandano una perdita di peso del 5% nei pazienti obesi con diabete o pre-diabete [34]. Questa quantità di perdita di peso è associata a una diminuzione dei trigliceridi e a un aumento delle HDL vasoprotettive. Mentre è stato dimostrato che una perdita di peso più conseguente riduce il rischio di sviluppare il DM nei soggetti pre-diabetici, le evidenze attuali mostrano risultati contrastanti per quanto riguarda l’esito CV nei pazienti con DM già accertato [35]. Uno studio ha dimostrato un miglioramento dell’esito CV nei pazienti diabetici di tipo 2 con una moderata perdita di peso, mentre un altro studio non è riuscito a dimostrare l’impatto della perdita di peso su un endpoint composito che comprendeva la mortalità CV, l’infarto del miocardio e i ricoveri per angina pectoris [36,37].

L’intervento sullo stile di vita nei pazienti diabetici di tipo 2, al fine di perdere peso, comprende una modifica della dieta incentrata sulla restrizione calorica, un aumento del dispendio energetico attraverso un’adeguata attività fisica quotidiana e un’attività aerobica regolare da tre a cinque giorni alla settimana [33]. In effetti, una strategia di intervento di esercizio fisico intensivo in soggetti con DM di tipo 2 ha dimostrato miglioramenti di pari passo con la forma fisica, una diminuzione dell’_HbA1c, della pressione arteriosa sistolica e diastolica, dell’LDL, della circonferenza vita, dell’indice di massa corporea, dell’insulino-resistenza, dell’infiammazione e dei punteggi di rischio CAD [38]. L’attività fisica regolare attraverso un programma strutturato di esercizi aerobici e di resistenza non solo ha la capacità di ridurre i valori di _HbA1c, ma anche di migliorare la prognosi CV [6,39]. Una meta-analisi ha rivelato che un programma di esercizio strutturato di >150 minuti/settimana era in grado di ridurre i livelli di _HbA1c dello 0,9% [40]. Questa diminuzione è nell’intervallo osservato dal trattamento con i farmaci antidiabetici orali attualmente utilizzati, cioè gli inibitori della DPP-4 o il GLP-1-agonista. Per ottenere risultati persistenti a lungo termine, si raccomanda comunque un rinforzo da parte degli operatori sanitari [41,42].

Nei soggetti molto obesi, la chirurgia bariatrica può essere l’unica opzione per ottenere una perdita di peso persistente a lungo termine. Tuttavia, è necessario selezionare con cautela i pazienti idonei per compensare il rischio peri-interventistico rispetto al beneficio a lungo termine della perdita di peso [43].

La terapia medico-nutrizionale (MNT) è raccomandata per prevenire il DM, gestire il DM esistente e prevenire, o almeno ritardare, il tasso di complicanze del DM. La MNT è una componente integrale dell’educazione all’autogestione del diabete ed è quindi suggerita a tutti i livelli della prevenzione del diabete [44]. I consigli dietetici prevedono un’assunzione adeguata di calorie totali, privilegiando quindi frutta, verdura, cereali integrali e fonti proteiche a basso contenuto di grassi [45]. L’aderenza alle proporzioni esatte dell’apporto energetico totale fornito dai principali macronutrienti, come carboidrati e proteine, sembra meno importante [2,45]. Tuttavia, una dieta di tipo mediterraneo sembra accettabile, purché si utilizzino oli monoinsaturi come fonte di grassi, come dimostrato in uno studio che ha utilizzato l’olio di oliva vergine [2,46].

Trattamento medico: I farmaci antidiabetici possono essere ricondotti a tre principali meccanismi d’azione: fornitori di insulina, sensibilizzatori di insulina o inibitori dell’assorbimento del glucosio [2]. Il primo gruppo comprende l’insulina umana o gli analoghi dell’insulina, le sulfoniluree, le meglitinidi, gli agonisti del recettore del glucagone-like-peptide-1 (GLP-1) e gli inibitori della dipeptidilpeptidasi-4 (DPP-4). La metformina e il pioglitazone sono i protagonisti del secondo gruppo. Il terzo gruppo è costituito dagli inibitori dell’alfa-glucosidasi e dagli inibitori del sodio-glucosio-co-trasportatore-2 (SGLT-2). La diminuzione stimata dell’_HbA1c con ognuno di questi agenti è di circa 0,5-1%, con notevoli variazioni individuali a seconda della durata della malattia e della farmacogenomica [2]. Di solito può essere necessaria una combinazione di fino a tre agenti per raggiungere livelli di glucosio nel sangue soddisfacenti.

La metformina è raccomandata come trattamento di prima linea nei pazienti con DM di tipo 2, soprattutto nei pazienti obesi [47]. Si raccomanda cautela ai pazienti con funzione renale compromessa (soprattutto quando il GFR <50 mL/min) a causa dell’aumento del rischio di sviluppare acidosi lattica [48]. I farmaci incretino-mimetici (antagonisti del recettore GLP-1 e inibitori del DDP-4) agiscono principalmente stimolando la secrezione pancreatica endogena di insulina. Contemporaneamente, aumentano la sazietà grazie ad azioni dedicate sul tratto gastrointestinale (GI) e sul cervello, il che li rende indispensabili nel trattamento dei pazienti diabetici obesi, nonostante un tasso relativamente alto di effetti collaterali GI come la nausea. Un’altra nuova classe di farmaci antidiabetici scoperti di recente sono gli inibitori SGLT-2. Aumentando l’escrezione urinaria di glucosio, questi agenti migliorano il controllo glicemico indipendentemente dalla secrezione di insulina, con un basso rischio di ipoglicemia [49]. Inoltre, riducono il peso corporeo e la pressione arteriosa senza aumenti compensativi della frequenza cardiaca e hanno alcuni effetti sui lipidi plasmatici (aumento dell’HDL-C e dell’LDL-C, senza cambiamenti nell’HDL-C/LDL-C) [50]. Lo studio “Cardiovascular Outcome Event Trial” in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME), pubblicato di recente, ha dimostrato che nei pazienti con DM di tipo 2 ad alto rischio di malattia CV, empagliflozin (inibitore SGLT-2) ha ridotto il punto finale primario di evento cardiaco (morte CV, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) del 14%, soprattutto con una riduzione del 38% della mortalità CV. Empagliflozin ha anche ridotto i ricoveri per HF del 35% senza influenzare il ricovero per angina instabile [51]. Queste proprietà rendono questa classe di agenti un’opzione terapeutica interessante, soprattutto per i pazienti con DM di tipo 2 con concomitante HF e/o AHT. Uno studio pubblicato di recente ha dimostrato un miglioramento del controllo glicemico con l’inibitore di SGLT-1 e 2, sotagliflozin, aggiunto alla terapia insulinica standard nei pazienti con DM di tipo 1, suggerendo un maggiore potenziale terapeutico di questo nuovo gruppo di agenti [52].

Trattamento medico per importanti co-morbilità comuni: L’AHT è una co-morbilità comune riscontrata nei pazienti, in particolare con il DM di tipo 2, per lo più scatenata dall’aumento del riassorbimento renale di sodio dovuto all’iperinsulinemia, all’aumento del tono simpatico e all’aumento dell’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) [53]. La prognosi dei pazienti diabetici con AHT è infausta, con un aumento di 4 volte dei tassi di eventi cardiovascolari [54]. Pertanto, lo screening e il trattamento dell’AHT nei pazienti con DM sono obbligatori con un obiettivo di trattamento di <140/85 mmHg [2]. Nonostante le modifiche dello stile di vita, il trattamento farmacologico nei pazienti diabetici con AHT deve essere mirato al blocco dell’attività del RAAS, preferibilmente con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-I) o un bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB) [55]. Quando è necessaria una terapia combinata, ci sono alcune prove a favore dell’aggiunta di amlodipina piuttosto che di un diuretico a un ACE-I [55].

Un altro dato tipico associato a un esito compromesso nei pazienti con DM sono le anomalie lipidiche. Esiste una solida evidenza a sostegno delle statine come terapia di prima linea dei tipici disturbi lipidici associati al DM. Ogni riduzione di 1 mmol/l dell’LDL sierico mediante la terapia con statine riduce gli eventi CV maggiori del 21% [56]. Se i valori target di LDL non vengono raggiunti dalla sola terapia con statine, si può aggiungere ezetimibe per migliorare l’esito CV [57]. Nuove evidenze confermano il beneficio dell’abbassamento del colesterolo con gli inibitori di PCSK-9 nei pazienti con DM [58].

Conclusioni

Il diabete mellito è una malattia in rapida diffusione, potenzialmente letale, favorita da uno stile di vita sedentario e da una dieta ipercalorica. Il diabete colpisce la micro- e la macrovascolatura a livelli diversi e con meccanismi diversi. È essenziale uno screening sistematico delle malattie cardiovascolari e delle co-morbilità associate al DM. La modifica dello stile di vita, in particolare l’attività fisica regolare e la consulenza dietetica, se necessario, insieme al trattamento medico, ha la virtù di mitigare il risultato infausto indotto dal DM. Negli ultimi anni sono emerse diverse opzioni terapeutiche innovative che potrebbero ridurre la mortalità CV. Tuttavia, le campagne di informazione complete per un’ampia popolazione, al fine di prevenire il DM, restano fondamentali.

Messaggi da portare a casa

Il diabete mellito è una malattia in crescita con una morbilità e una mortalità molto elevate.
Il diabete colpisce la micro- e la macrovascolarizzazione in modi diversi.
Il diabete può portare alla disfunzione sistolica e diastolica del ventricolo sinistro indipendentemente dalla presenza di una malattia coronarica.
Un controllo glicemico stretto è indicato solo in gruppi di pazienti selezionati.
Il cambiamento dello stile di vita, compresa l’attività fisica regolare e la consulenza dietetica, è il fondamento del trattamento del diabete.
Negli ultimi anni sono emersi diversi nuovi agenti che dimostrano un miglioramento dell’esito cardiovascolare.

Bibliografia:

Atlante del diabete IDF –^7ª edizione. www.diabetesatlas.org, 2017 (Messaggi chiave).
Autori/Membri della task force, et al: Linee guida ESC su diabete, pre-diabete e malattie cardiovascolari sviluppate in collaborazione con l’EASD: la Task Force su diabete, pre-diabete e malattie cardiovascolari della Società Europea di Cardiologia (ESC) e sviluppata in collaborazione con l’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD). Eur Heart J 2013; 34(39): 3035-3087.
Collaborazione sui fattori di rischio emergenti, et al: Diabete mellito, concentrazione di glucosio nel sangue a digiuno e rischio di malattia vascolare: una meta-analisi collaborativa di 102 studi prospettici. Lancet 2010; 375(9733): 2215-2222.
Anand SS, et al: I livelli di glucosio sono associati alle malattie cardiovascolari e alla morte in una coorte internazionale di uomini e donne normoglicemici e disglicemici: lo studio di coorte EpiDREAM. Eur J Prev Cardiol 2012; 19(4): 755-764.
Selvin E, et al: Meta-analisi: emoglobina glicosilata e malattia cardiovascolare nel diabete mellito. Ann Intern Med 2004; 141(6): 421-431.
Stratton IM, et al: Associazione della glicemia con le complicanze macrovascolari e microvascolari del diabete di tipo 2 (UKPDS 35): studio prospettico osservazionale. BMJ 2000; 321(7258): 405-412.
Marwick TH: Malattia cardiaca diabetica. Cuore 2006; 92(3): 296-300.
Schannwell CM, et al: Disfunzione diastolica ventricolare sinistra come manifestazione precoce della cardiomiopatia diabetica. Cardiologia 2002; 98(1-2): 33-39.
Muhlestein JB, et al…: Effetto dei livelli di glucosio a digiuno sul tasso di mortalità nei pazienti con e senza diabete mellito e malattia coronarica sottoposti a intervento coronarico percutaneo. Am Heart J 2003; 146(2): 351-358.
Gruppo di studio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, et al: Effetti della riduzione intensiva del glucosio nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2008; 358(24): 2545-2559.
Hemmingsen B, et al: Controllo glicemico intensivo per i pazienti con diabete di tipo 2: revisione sistematica con meta-analisi e analisi sequenziale degli studi clinici randomizzati. BMJ 2011; 343: d6898.
Kannel WB: Lipidi, diabete e malattia coronarica: approfondimenti dallo Studio Framingham. Am Heart J 1985; 110(5): 1100-1107.
Taskinen MR: Dislipidemia diabetica: dalla ricerca di base alla pratica clinica. Diabetologia 2003; 46(6): 733-749.
Cannon CP: Dislipidemia mista, sindrome metabolica, diabete mellito e malattie cardiovascolari: implicazioni cliniche. Am J Cardiol 2008; 102(12A): 5L-9L.
Chan AC: Vitamina E e aterosclerosi. J Nutr 1998; 128(10): 1593-1596.
Chahil TJ, Ginsberg HN: Dislipidemia diabetica. Endocrinol Metab Clin North Am 2006; 35(3): 491-510, vii-viii.
Sorrentino SA, et al: Gli effetti endotelio-vasoprotettivi delle lipoproteine ad alta densità sono compromessi nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, ma migliorano dopo la terapia con niacina a rilascio prolungato. Circolazione 2010; 121(1): 110-122.
Zeng G, Quon MJ: La produzione di ossido nitrico stimolata dall’insulina è inibita dalla wortmannina. Misurazione diretta nelle cellule endoteliali vascolari. J Clin Invest 1996; 98(4): 894-898.
Koh KK, Han SH, Quon MJ: Marcatori infiammatori e sindrome metabolica: intuizioni dagli interventi terapeutici. J Am Coll Cardiol 2005; 46(11): 1978-1985.
Gu K, Cowie CC, Harris MI: Mortalità negli adulti con e senza diabete in una coorte nazionale della popolazione statunitense, 1971-1993. Diabetes Care 1998; 21(7): 1138-1145.
Carr ME: Diabete mellito: uno stato ipercoagulabile. J Diabetes Complications 2001; 15(1): 44-54.
Di Carli MF, et al: Effetti della neuropatia autonomica sul flusso sanguigno coronarico nei pazienti con diabete mellito. Circolazione 1999; 100(8): 813-819.
Astrup AS, et al: La neuropatia autonomica cardiaca predice la morbilità e la mortalità cardiovascolare nei pazienti diabetici di tipo 1 con nefropatia diabetica. Diabetes Care 2006; 29(2): 334-339.
Weir MR: Microalbuminuria e malattie cardiovascolari. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2(3): 581-590.
Kawaguchi M, et al: Un confronto dei cambiamenti ultrastrutturali sui campioni di biopsia endomiocardica ottenuti da pazienti con diabete mellito con e senza ipertensione. Vasi cardiaci 1997; 12(6): 267-274.
Pop-Busui R, et al..: Disfunzione simpatica nel diabete di tipo 1: associazione con una ridotta riserva di flusso sanguigno miocardico e disfunzione diastolica. J Am Coll Cardiol 2004; 44(12): 2368-2374.
King P, Peacock I, Donnelly R: Lo studio prospettico sul diabete del Regno Unito (UKPDS): implicazioni cliniche e terapeutiche per il diabete di tipo 2. Br J Clin Pharmacol 1999; 48(5): 643-648.
Duckworth WC, et al: Controllo del glucosio e complicazioni cardiovascolari: il VA Diabetes Trial. Diabetes Care 2001; 24(5): 942-945.
Riddle MC: Effetti della riduzione intensiva del glucosio nella gestione dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 nello studio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD). Circolazione 2010; 122(8): 844-846.
Gruppo AC, et al: Controllo intensivo della glicemia ed esiti vascolari in pazienti con diabete di tipo 2. N Engl J Med 2008; 358(24): 2560-2572.
Diabetes Control and Complications Trial Research Group, et al: L’effetto del trattamento intensivo del diabete sullo sviluppo e la progressione delle complicanze a lungo termine nel diabete mellito insulino-dipendente. N Engl J Med 1993; 329(14): 977-986.
Team di scrittura per il Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group: Effetto sostenuto del trattamento intensivo del diabete mellito di tipo 1 sullo sviluppo e la progressione della nefropatia diabetica: lo studio Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC). JAMA 2003; 290(16): 2159-2167.
Fox CS, et al: Aggiornamento sulla prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti con diabete mellito di tipo 2 alla luce delle recenti evidenze: Una dichiarazione scientifica dell’American Heart Association e dell’American Diabetes Association. Circolazione 2015; 132(8): 691-718.
Jensen MD, et al.: Linee guida AHA/ACC/TOS 2013 per la gestione del sovrappeso e dell’obesità negli adulti: un rapporto della Task Force on Practice Guidelines dell’American College of Cardiology/American Heart Association e della Obesity Society. Circolazione 2014; 129(25 Suppl 2): S102-138.
Tuomilehto J, et al…: Prevenzione del diabete mellito di tipo 2 mediante cambiamenti nello stile di vita tra i soggetti con alterata tolleranza al glucosio. N Engl J Med 2001; 344(18): 1343-1350.
James WP, et al: Effetto della sibutramina sugli esiti cardiovascolari nei soggetti sovrappeso e obesi. N Engl J Med 2010; 363(10): 905-917.
Look ARG, et al: Effetti cardiovascolari dell’intervento intensivo sullo stile di vita nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2013; 369(2): 145-154.
Balducci S, et al: Effetto di una strategia di intervento di esercizio fisico intensivo sui fattori di rischio cardiovascolare modificabili nei soggetti con diabete mellito di tipo 2: uno studio randomizzato controllato: l’Italian Diabetes and Exercise Study (IDES). Arch Intern Med 2010: 170(20): 1794-1803.
Sigal RJ, et al: Effetti dell’allenamento aerobico, dell’allenamento di resistenza o di entrambi sul controllo glicemico nel diabete di tipo 2: uno studio randomizzato. Ann Intern Med 2007; 147(6): 357-369.
Snowling NJ, Hopkins WG: Effetti di diverse modalità di allenamento sul controllo del glucosio e sui fattori di rischio per le complicanze nei pazienti diabetici di tipo 2: una meta-analisi. Diabetes Care 2006; 29(11): 2518-2527.
Umpierre D, et al…: Solo consigli sull’attività fisica o formazione strutturata all’esercizio fisico e associazione con i livelli di _HbA1c nel diabete di tipo 2: una revisione sistematica e una meta-analisi. JAMA 2011; 305(17): 1790-1799.
Kirk AF, Barnett J, Mutrie N: Consulenza sull’attività fisica per le persone con diabete di tipo 2: prove e linee guida. Diabet Med 2007; 24(8): 809-816.
Adams TD, et al: Esiti del peso e del metabolismo 12 anni dopo il bypass gastrico. N Engl J Med 2017; 377(12): 1143-1155.
Associazione Americana del Diabete, et al: Raccomandazioni e interventi nutrizionali per il diabete: una presa di posizione dell’American Diabetes Association. Diabetes Care 2008; 31 Suppl 1: S61-78.
Mann JI, et al: Approcci nutrizionali basati sull’evidenza per il trattamento e la prevenzione del diabete mellito. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2004: 14(6): 373-394.
Estruch R, et al: Prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari con una dieta mediterranea. N Engl J Med 2013; 368(14): 1279-1290.
Inzucchi SE, et al…: Gestione dell’iperglicemia nel diabete di tipo 2: un approccio centrato sul paziente: dichiarazione di posizione dell’American Diabetes Association (ADA) e dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD). Diabetes Care 2012; 35(6): 1364-1379.
Salpeter S, et al: Rischio di acidosi lattica fatale e non fatale con l’uso di metformina nel diabete mellito di tipo 2. Cochrane Database Syst Rev 2006; (1): CD002967.
Inzucchi SE, et al…: Inibitori SGLT-2 e rischio cardiovascolare: percorsi proposti e revisione degli studi di esito in corso. Diab Vasc Dis Res 2015; 12(2): 90-100.
Vasilakou D, et al…: Inibitori del cotrasportatore 2 di sodio-glucosio per il diabete di tipo 2: una revisione sistematica e una meta-analisi. Ann Intern Med 2013; 159(4): 262-274.
Zinman B, et al: Empagliflozin, esiti cardiovascolari e mortalità nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2015; 373(22): 2117-2128.
Garg SK, et al: Effetti del Sotagliflozin aggiunto all’insulina nei pazienti con diabete di tipo 1. N Engl J Med 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1708337. [Epub ahead of print]
Redon J, et al: Meccanismi dell’ipertensione nella sindrome cardiometabolica. J Hypertens 2009; 27(3): 441-451.
Haffner SM, et al: Mortalità per malattia coronarica nei soggetti con diabete di tipo 2 e nei soggetti non diabetici con e senza infarto miocardico precedente. N Engl J Med 1998; 339(4): 229-234.
Weber MA, et al: Eventi cardiovascolari durante le diverse terapie per l’ipertensione nei pazienti con diabete. J Am Coll Cardiol 2010; 56(1): 77-85.
Collaboratori del Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT), et al: Efficacia della terapia ipocolesterolemizzante in 18.686 persone con diabete in 14 studi randomizzati sulle statine: una meta-analisi. Lancet 2008; 371(9607): 117-125.
Giugliano R: L’ezetimibe riduce gli eventi cardiovascolari nei diabetici con sindrome coronarica acuta recente. Presentazione orale al Congresso della Società Europea di Cardiologia, Barcellona 2015, 2015.
Sabatine MS, et al: Sicurezza ed efficacia cardiovascolare dell’inibitore PCSK9 evolocumab nei pazienti con e senza diabete e l’effetto di evolocumab sulla glicemia e sul rischio di diabete di nuova insorgenza: un’analisi prespecificata dello studio controllato randomizzato FOURIER. Lancet Diabetes Endocrinol 2017. pii: S2213-8587(17)30313-3. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30313-3. [Epub ahead of print]