Epilessia e desiderio di avere figli

La maggior parte delle gravidanze con epilessia si svolge senza problemi, ma è importante anticipare i problemi specifici dell’epilessia e lavorare su di essi insieme al medico e alla paziente nell’ambito di una “gestione” mirata della gravidanza. Questa rassegna affronta questi problemi prima e durante la gravidanza, al momento del parto e nel post-partum.

La presenza dell’epilessia non deve essere considerata un motivo per non avere figli, nonostante il desiderio di averne. La maggior parte delle gravidanze con epilessia si svolge senza problemi e la maggior parte dei bambini nati da madri (e padri) con epilessia nascono sani e si sviluppano secondo le aspettative. Tuttavia, i problemi specifici dell’epilessia devono essere previsti nel caso del desiderio di avere figli e della gravidanza, e possono essere affrontati congiuntamente dal medico e dalla paziente nell’ambito di una “gestione” mirata della gravidanza. Questa panoramica di orientamento affronta questi problemi in modo cronologico: quali aspetti devono essere considerati prima della gravidanza, durante la gravidanza, al momento del parto e nel post-partum? L’attenzione si concentra sulla costellazione della (potenziale) madre con epilessia e del bambino, non sugli aspetti legati all’epilessia del desiderio maschile di avere un figlio, cioè non sul (potenziale) padre. È vero che la fertilità maschile può essere compromessa anche dall’epilessia e dai farmaci [1], e l’epilessia paterna può anche aumentare leggermente il rischio di epilessia del bambino [2]. Ma il bambino è esposto esclusivamente ai farmaci materni e alle crisi epilettiche materne durante la gravidanza, e la madre, ma non il padre del bambino, deve sperimentare in prima persona le interrelazioni tra epilessia e gravidanza.

Fertilità

L’epilessia e, in aggiunta, i farmaci anticonvulsivanti possono ridurre la fertilità femminile del 15-30% attraverso diversi meccanismi [1]. Tuttavia, le donne con epilessia che manifestano il desiderio di avere figli e che non sono già note per un disturbo della fertilità, non hanno una gravidanza ritardata rispetto alle donne sane [3]. Nella maggior parte dei casi, la gravidanza può essere ottenuta come desiderato nell’epilessia.

Rischi per la salute materna

Le donne con epilessia hanno un rischio leggermente maggiore di aborto spontaneo, emorragia prenatale e postnatale, ipertensione arteriosa e parto prima delle 37 settimane di gestazione rispetto alle donne senza epilessia [4]. Le donne con epilessia trattate con farmaci hanno mostrato un rischio leggermente maggiore di emorragia post-partum rispetto alle donne con epilessia non trattata [4]. In uno studio di revisione più vecchio, tuttavia, dai dati disponibili non è emerso un aumento del rischio chiaramente correlato all’epilessia per quanto riguarda l’ipertensione gestazionale, la pre-eclampsia, gli aborti spontanei, la morte perinatale del bambino o lo stato epilettico della madre [5], ma almeno in un altro studio singolo [6] è emerso un aumento dell’incidenza del diabete gestazionale.

Rischio di eredità

Prima della gravidanza, si desidera valutare il rischio di insorgenza dell’epilessia fetale. Nelle rare malattie monogeniche con epilessia, deve essere fornita una consulenza genetica umana speciale, in considerazione del rischio di ereditarietà talvolta piuttosto elevato [7]. In altre epilessie, il rischio di ereditarietà è relativamente basso. In generale, circa il 4-5% dei bambini nati da donne con epilessia sviluppano anche l’epilessia [8]. Nelle epilessie acquisite con eziologia sintomatica, il rischio è ancora più basso, come ci si aspetta, e nelle epilessie idiopatiche aumenta al massimo del 10%, fino a raggiungere un intervallo percentuale a due cifre.

Rischio di convulsioni durante la gravidanza

La situazione delle crisi rimane invariata durante la gravidanza in circa il 54-80% delle donne; miglioramenti spontanei sono riportati nel 3-24% e peggioramenti nel 14-32%, a seconda dello studio [5]. Spesso, i peggioramenti sono dovuti a riduzioni indipendenti della dose o all’interruzione degli anticonvulsivanti. Durante la gravidanza, anche la situazione delle crisi è meno favorevole nelle epilessie non trattate rispetto a quelle trattate. Con un trattamento farmacologico a basso rischio in termini di teratogenicità, si può evitare un rischio rilevante di malformazione rispetto alle epilessie non trattate [9]. Poiché la libertà della madre dalle crisi epilettiche dovrebbe essere considerata comunque l’obiettivo terapeutico primario in gravidanza, alla maggior parte delle pazienti verrà consigliato di continuare la terapia anticonvulsivante durante la gravidanza. Nelle pazienti trattate senza crisi, si può discutere una riduzione della dose o l’interruzione completa prima di una gravidanza pianificata, in base alla valutazione individuale del rischio di recidiva delle crisi. Una riduzione della dose può essere interessante soprattutto per le monoterapie con valproato, lamotrigina o carbamazeina, poiché per questi agenti è stato dimostrato un aumento dei tassi di malformazione a seconda del livello di dose [10,11]. Questo effetto è particolarmente drammatico con il valproato, con tassi che vanno da molto meno del 10% a dosi non superiori a 600 mg a tassi superiori al 20% a dosi elevate di 1500 mg e oltre [11]. Prima dell’inizio della gravidanza, la libertà dalle crisi o il miglior controllo possibile delle crisi deve essere documentato per almeno sei mesi nella situazione di trattamento raggiunta (mantenimento del farmaco precedente, passaggio ad un agente non problematico, riduzione della dose, interruzione dell’AED). Per gli anticonvulsivi con teratogenicità dose-dipendente (ad esempio valproato, carbamazepina, lamotrigina), si può puntare alla dose minima necessaria prima della gravidanza, anche con almeno sei mesi di terapia stabile prima del concepimento. Se la libertà dalle crisi epilettiche è stata raggiunta per 9-12 mesi prima della gravidanza, anche la possibilità di libertà dalle crisi epilettiche durante la gravidanza è molto alta (84-92%) [5].

Trattamento farmacologico per la gravidanza

La scelta dell’anticonvulsivo o degli anticonvulsivanti è determinata non solo dall’efficacia individuale e legata alla sindrome, ma soprattutto dal rischio teratogeno dei principi attivi. I tassi di malformazioni infantili sono fino a tre volte superiori nelle pazienti epilettiche trattate rispetto alle donne sane non trattate [12]. Tassi di malformazione relativamente elevati in monoterapia sono stati riscontrati per il valproato (a seconda dello studio e della dose, fino a ben oltre il 10%), il primidone e, in misura minore, per il fenobarbital e – in modo incoerente – la fenitoina [13,14]. Con gli anticonvulsivi più recenti, come la lamotrigina, il levetiracetam e l’oxcarbazepina, i tassi di malformazione sono lusinghieramente bassi, pari al 2-4% [15,16], ma possono salire a una sola cifra con le terapie ad alto dosaggio. Altri anticonvulsivanti più recenti non possono (ancora) essere raccomandati per l’uso in gravidanza: per mancanza di dati (ad esempio, perampanel, brivaracetam) o a causa di indicazioni critiche e/o risultati contraddittori sulle malformazioni e sul peso alla nascita (ad esempio, topiramato, zonisamide, pregabalin) con dati ancora insufficienti, soprattutto per le monoterapie.

Nelle pazienti che sono ben controllate con la terapia anticonvulsivante di combinazione, si pone la questione se passare alla monoterapia per la gravidanza. Negli studi più vecchi [17], il tasso di malformazioni aumentava significativamente con il numero di agenti somministrati. Tuttavia, studi più recenti con terapie combinate che contengono anche anticonvulsivanti più recenti indicano che nelle condizioni terapeutiche odierne (con un uso solo molto raro, ad esempio, di fenobarbital e primidone) si manifesta un aumento dei tassi di malformazione, soprattutto con queste politerapie che contengono anche valproato. Le combinazioni senza valproato (ad esempio con carbamazepina o lamotrigina) spesso non mostrano tassi significativamente aumentati rispetto alle monoterapie [18]. A questo proposito, la regola precedente di evitare le politerapie in gravidanza, se possibile, deve essere messa in prospettiva. Tuttavia, ci sono ancora scoperte che le politerapie possono avere un impatto negativo sullo sviluppo cognitivo dei bambini. Poiché tali effetti cognitivi negativi nelle monoterapie sono stati dimostrati soprattutto per il valproato [19–21], le politerapie senza valproato dovranno essere esaminate più attentamente in futuro per quanto riguarda la cognizione dei bambini.

Alcuni medici raccomandano di suddividere le dosi elevate di anticonvulsivi in tre dosi parziali giornaliere, per attenuare i picchi di concentrazione sierica potenzialmente teratogeni [22]. Un effetto clinicamente rilevante di tali misure è difficile da dimostrare. Inoltre, l’introduzione di una dose parziale aggiuntiva a mezzogiorno aumenta il rischio di dosi mancate (dimenticando la dose di mezzogiorno, ad esempio nel caso di donne che lavorano a tempo pieno).

Valproato in gravidanza?

L’evidenza di un effetto negativo (in qualche misura anche dose-dipendente) [21,23] dell’esposizione intrauterina al valproato sullo sviluppo cognitivo del bambino è ora chiaramente stabilita, anche rispetto ad altri agenti cognitivamente probabilmente in gran parte innocui come il levetiracetam [24], la lamotrigina e la carbamazepina [21,25,26]. L’esposizione intrauterina al valproato può anche predisporre allo sviluppo di tratti autistici [27]. Quando si leggono questi risultati insieme all’alto tasso di malformazioni in caso di terapie con valproato, ci si chiede se i trattamenti con valproato non debbano essere generalmente evitati durante la gravidanza. Infatti, le società di epilessia consigliano ora di utilizzare il valproato solo in casi eccezionali nelle donne in età fertile. Tale eccezione verrebbe concessa, ad esempio, se – come non è raro nel caso dell’epilessia generalizzata idiopatica – la libertà dalle crisi può essere raggiunta esclusivamente con il valproato, ma non con altri farmaci di prima linea. È anche improbabile che si cambi il farmaco se la gravidanza si è già verificata in un’epilessia altrimenti ben trattata con il valproato: sia il passaggio a un altro principio attivo che (ancor più) l’interruzione del valproato senza sostituzione durante la gravidanza sono associati a un aumento delle crisi tonico-cloniche generalizzate [28]. Inoltre, frequenti crisi tonico-cloniche generalizzate durante la gravidanza sono anche un predittore negativo del successivo rendimento scolastico [19]. A causa della complessità della situazione, oggi si raccomanda di utilizzare moduli educativi e opuscoli informativi standardizzati per le decisioni sulle terapie con valproato per il gruppo target femminile interessato (disponibili per la Svizzera, ad esempio, come download su www.swissmedic.ch).

Altri rischi per la salute dei bambini

Il rischio per la salute del nascituro derivante dalle crisi epilettiche materne è probabilmente dovuto principalmente al rischio di incidenti correlati alle crisi per le madri. È improbabile che le crisi singole – compresi gli eventi tonico-clonici generalizzati – danneggino il bambino in modo selettivo; in questo caso, la maggiore affinità con l’ossigeno dell’emoglobina fetale può avere un effetto protettivo. Tuttavia, sono stati segnalati un aumento dei parti prematuri e una riduzione del peso alla nascita, in particolare nei bambini nati da madri che hanno sofferto di crisi tonico-cloniche generalizzate durante la gravidanza [29]. Non ci sono dati chiari sul rischio di danni correlati all’ipossia da crisi epilettiche generalizzate di stato o da grand maux prolungati o seriali.

I bambini di donne con epilessia mostrano generalmente un rischio maggiore di un punteggio Apgar ridotto [30] e di un basso peso alla nascita [4,31]. Il rischio di morte intrauterina (aborto spontaneo o nato morto) può essere aumentato con la politerapia [32], mentre questo non è stato chiaramente dimostrato per le monoterapie. Il rischio di ritardo della crescita fetale è leggermente più alto nelle donne con epilessia rispetto alle donne senza epilessia, e anche nelle epilessie trattate con farmaci rispetto a quelle non trattate [4].

Il fatto che le malformazioni “maggiori”, cioè le malformazioni del cuore, dell’apparato urogenitale, del sistema nervoso, del viso e degli arti che richiedono una correzione per motivi di salute o estetici, siano favorite da determinate costellazioni di trattamento farmacologico è considerato certo [11]. Alcune malformazioni si riscontrano con una frequenza sproporzionata con alcuni anticonvulsivanti, ad esempio malformazioni cardiache con il fenobarbital o fessure con il valproato [30]. È controverso se e in che misura l’epilessia stessa sia associata a un aumento del rischio di malformazione. In caso positivo, ci si aspetterebbe anche un aumento del tasso di malformazioni nelle epilessie non trattate; tuttavia, questo non è stato dimostrato in una meta-analisi più ampia [33]. D’altra parte, è stato sostenuto, soprattutto negli studi più vecchi, che (1) le malformazioni nei figli di madri con epilessia erano note anche prima dell’era della terapia farmacologica, e (2) le epilessie paterne in madri sane e non trattate con anticonvulsivi sono anche associate ad un aumento dei tassi di malformazione nei figli comuni. [34]. È possibile che le cosiddette malformazioni minori, cioè le deviazioni generalmente minori che non richiedono correzione, come dismorfia discreta, microcefalia, ecc. siano anche un po’ più comuni nei figli di genitori con epilessia, indipendentemente dal farmaco, mentre le malformazioni maggiori sono più probabilmente favorite dagli anticonvulsivanti.

Integrazione di acido folico durante la gravidanza

Esiste almeno una debole evidenza di riduzione del tasso di malformazioni attraverso l’integrazione di acido folico di 0,4-5 mg al giorno durante il primo trimestre (l’integrazione dovrebbe quindi essere iniziata prima del concepimento) [35]. In questo intervallo di dosi, non dovrebbero ancora verificarsi effetti indesiderati dell’acido folico [36]. In epilettologia, l’integrazione con 5 mg al giorno è diventata comune, anche se l’effetto specifico di questa dose relativamente alta è difficile da dimostrare [37]. Recentemente, ci sono anche prove di un rischio ridotto di sviluppare tratti autistici attraverso l’integrazione di acido folico [38] e di un possibile effetto positivo sullo sviluppo successivo dell’intelligenza [21].

Aggiustamenti della dose degli anticonvulsivi

Durante la gravidanza, le concentrazioni sieriche di alcuni anticonvulsivanti devono essere controllate regolarmente, in quanto possono verificarsi riduzioni rilevanti delle concentrazioni sieriche a causa di interazioni ormonali e cambiamenti nella farmacocinetica, tra le altre cose, e quindi possono verificarsi recidive di crisi. Questo vale per lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbital, topiramato e zonisamide, tra gli altri [39,40]. Nel caso della lamotrigina, si può aggiungere l’effetto dell’aumento della clearance dovuto alla glucuronidazione attivata (estrogeni), per cui per questo principio attivo vengono spesso effettuati aumenti graduali della dose fino a circa il doppio della dose iniziale, per mantenere la concentrazione sierica richiesta. Dal momento che la terapia ad alto dosaggio viene solitamente raggiunta solo nel secondo o terzo trimestre, tali aumenti di dose sembrano giustificabili. Può essere difficile rispondere alla domanda su quale concentrazione sierica si debba puntare individualmente. Soprattutto per la lamotrigina, forse anche per l’oxcarbamazepina e il levetiracetam, è spesso possibile estrarre tale “valore guida” dall’anamnesi individuale (concentrazioni sieriche postictali nelle crisi precedenti? Concentrazione sierica nella fase libera da crisi?) si può estrarre un tale “valore guida”, che può poi essere utilizzato come base per la gestione della terapia durante la gravidanza.

In generale, una gravidanza con epilessia deve essere trattata come una gravidanza ad alto rischio dal ginecologo o dall’ostetrica, con le misure di monitoraggio appropriate, tra cui. Esami ecografici fini agli orari previsti.

Parto e periodo post-partum

Nel periodo peripartum, il rischio di crisi epilettiche è leggermente aumentato nei pazienti affetti da epilessia. Fattori come la privazione del sonno, l’assunzione irregolare di farmaci e lo stress emotivo e fisico giocano probabilmente un ruolo. Tuttavia, la somministrazione di routine di farmaci anticonvulsivi su richiesta durante il parto non è raccomandata, a meno che non sia già nota una frequenza di convulsioni molto elevata.

La modalità di parto può essere scelta principalmente in base a criteri ostetrici individuali. La presenza di epilessia non è un’indicazione per una sectio. Al massimo, nei casi di frequenza di crisi molto elevata o di una tendenza nota allo status epilettico, la sectio può essere scelta per indicazioni epilettologiche.

La somministrazione di vitamina K al neonato viene effettuata secondo le attuali raccomandazioni [41]. La somministrazione supplementare di vitamina K alla donna incinta prima del parto è quindi necessaria solo per indicazioni epilettologiche nel caso di terapie combinate con diversi induttori enzimatici o nel caso di parto prematuro legato all’epilessia prima della 37esima settimana di gravidanza.

Le concentrazioni sieriche di anticonvulsivi materni dopo il parto devono essere controllate, soprattutto se sono stati effettuati aggiustamenti della dose durante la gravidanza. Le concentrazioni di lamotrigina, levetiracetam e altri principi attivi precedentemente elevati possono aumentare, a volte in modo massiccio, nelle prime settimane post-partum, provocando segni di sovradosaggio nella madre e – in caso di allattamento al seno – eventualmente anche nel bambino. Purtroppo non è possibile fornire un programma fisso per la riduzione della dose postpartum con l’obiettivo di raggiungere la dose prepartum, poiché i decorsi sono molto diversi. La continuazione dell’ultima dose prepartum nei primi due giorni postpartum si è dimostrata efficace, seguita da una diminuzione graduale secondo le determinazioni della concentrazione sierica a distanza ravvicinata nelle settimane e nei mesi successivi. Nel caso della terapia con lamotrigina, anche le determinazioni settimanali della concentrazione sierica sono inizialmente utili dopo il parto, per evitare riduzioni della dose troppo caute, ma anche eccessive e affrettate.

Nell’ambiente domestico, la maggior parte dei pazienti affetti da epilessia è in grado di prendersi cura dei neonati in modo completamente indipendente, a condizione che questo ruolo sia loro assegnato nella distribuzione familiare dei compiti. Le restrizioni assistenziali troppo rigide ed estese dovute all’epilessia mettono a dura prova la madre e l’interazione madre-bambino. Tuttavia, soprattutto per le madri che non hanno crisi epilettiche, è necessario seguire alcune semplici regole di comportamento per evitare incidenti:

• La madre non dovrebbe fare il bagno al bambino senza essere accompagnata, poiché ci sarebbe il rischio di annegamento in caso di convulsioni.
• Come precauzione, le attività come il cambio dei pannolini ecc. devono essere svolte sul pavimento, non in posizione elevata (pericolo di caduta dal fasciatoio).
• Il trasporto del bambino in braccio deve avvenire preferibilmente in posizione seduta e non in piedi, se possibile (rischio di caduta a causa di convulsioni).

Allattamento al seno

In generale, i figli di pazienti epilettici trattati non devono rinunciare ai benefici dell’allattamento al seno. Gli anticonvulsivanti comuni differiscono notevolmente per quanto riguarda le concentrazioni sieriche infantili previste, che, tra l’altro, non possono essere semplicemente derivate dalle concentrazioni anticonvulsivanti nel latte materno [42], poiché dipendono anche dal metabolismo del bambino. Concentrazioni sieriche relativamente elevate nel bambino possono derivare dall’allattamento al seno in presenza di fenobarbital, primidone ed etosuccimide, in misura minore anche in presenza di lamotrigina ed eventualmente zonisamide [43]. I dati complessivi sugli effetti clinici dell’allattamento al seno nelle epilessie trattate con farmaci sono ancora insufficienti [44]. I principi attivi classificati come “sicuri” o raccomandabili sono principalmente quelli la cui farmacocinetica è nota e non problematica e per i quali non sono stati segnalati effetti avversi o solo effetti avversi minori (sedazione, debolezza nel bere, mancanza di aumento di peso) nei neonati in un numero adeguato di studi. In una recente revisione, levetiracetam, carbamazepina, fenobarbital, primidone e valproato sono stati classificati come ampiamente non problematici, e la lamotrigina come utilizzabile con riserve, oxcarbazepina, fenitoina, etossimide, vigabatrin, topiramato, pregabalin, gabapentin e zonisamide, e clobazam, mesuximide, rufinamide, felbamato, lacosamide, sultiam e perampanel [45] come non raccomandabili. In un’altra revisione [43], la carbamazepina, il valproato, la fenitoina sono stati classificati come “sicuri”, la lamotrigina, l’oxcarbazepina, il levetiracetam, il topiramato, il gabapentin, il pregabalin, il vigabatrin come “largamente sicuri”, il fenobarbital, il primidone, l’etossimide, il felbamato, la zonisamide e le benzodiazepine come “potenzialmente rischiosi” (con dati abbastanza insufficienti per: Perampanel, Lacosamide, Brivaracetam).

Tali classificazioni rimangono in parte teoriche, poiché tra i principi attivi meno problematici ce ne sono molti il cui uso è generalmente poco diffuso (ad esempio primidone, fenobarbital, fenitoina) o comunque non è raccomandato in gravidanza (ad esempio valproato, topiramato), per cui probabilmente non saranno utilizzati nemmeno nel periodo dell’allattamento. Il fatto che un principio attivo sia classificato come “sicuro” o “compatibile” non significa necessariamente che sia specificamente raccomandato per l’allattamento.

La situazione dei dati relativi agli effetti cognitivi negativi sul bambino dovuti all’assunzione di anticonvulsivanti postpartum attraverso l’allattamento al seno deve ancora essere migliorata. Studi precedenti [46,47] hanno identificato effetti cognitivi positivi piuttosto che negativi dell’allattamento al seno tra gli anticonvulsivanti comunemente usati; un ulteriore effetto negativo del valproato non è stato dimostrato per l’esposizione prolungata dall’allattamento al seno.

Conclusione

Una gravidanza senza problemi e un buon sviluppo post-partum del bambino sono anche la regola, non l’eccezione, per le pazienti con epilessia. Gli aspetti specifici dell’epilessia del trattamento e della gestione della gravidanza devono essere adeguatamente affrontati nel dialogo a tre tra paziente, ginecologo ed epilettologo in tutte le fasi. La pianificazione della gravidanza epilettologica inizia molto prima del concepimento, con la consulenza preconcezionale della paziente, l’adattamento ai farmaci più compatibili con la gravidanza e l’inizio dell’integrazione di acido folico preconcezionale quando si concretizza la pianificazione della gravidanza.

Messaggi da portare a casa

• Anche in presenza di epilessia, la maggior parte delle gravidanze si svolge senza problemi per la madre e il bambino, grazie a una pianificazione terapeutica adeguata.
• e il monitoraggio è necessario.
• Prima dell’inizio di una gravidanza pianificata, deve essere stabilita la dose più bassa possibile di farmaci anticonvulsivi; la libertà materna dalle crisi rimane l’obiettivo terapeutico primario.
• Se possibile, le terapie contenenti valproato devono essere evitate. In assenza di valproato, le terapie di combinazione con gli attuali principi attivi sono associate a un rischio di malformazione inferiore rispetto a quanto ipotizzato in precedenza.
• I principi attivi che possono essere dimostrati favorevoli alla gravidanza sono principalmente la lamotrigina, il levetiracetam, la carbamazepina e l’oxcarbazepina, se possibile a basse dosi giornaliere.
• Le pazienti affette da epilessia trattate con farmaci possono allattare i loro figli, tenendo conto dei possibili effetti indesiderati, che sono principalmente riconoscibili nella sedazione, nella debolezza nel bere e nella mancanza di aumento di peso del bambino.

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