Eziopatogenesi multifattoriale - un aggiornamento

I progressi scientifici degli ultimi decenni hanno contribuito in modo significativo alla comprensione della patogenesi dell’acne e all’ulteriore sviluppo di opzioni terapeutiche basate su di essa. Secondo le attuali conoscenze, l’acne vulgaris è il risultato di una complessa interazione tra fattori genetici e influenze ambientali. Questo è supportato dai risultati degli studi attuali sulla comedogenesi e sulla colonizzazione batterica della pelle acneica.

L’acne vulgaris è nota come un disturbo della cheratinizzazione dei follicoli delle ghiandole sebacee con un’aumentata produzione di sebo, che si verifica prevalentemente durante la pubertà ed è associata all’iperfunzione androgenica delle ghiandole sebacee. Il quadro clinico è caratterizzato da comedoni ed efflorescenze infiammatorie secondarie come papule, pustole e noduli ascessualizzati, che si localizzano prevalentemente sul viso e sulla parte superiore del tronco [1–3]. “La patogenesi dell’acne è relativamente complessa e sfaccettata”, ha riassunto il Prof. Dr. Vincenzo Bettoli, MD, Università di Ferrara (I) [4]. I seguenti fattori giocano un ruolo importante: predisposizione genetica, ormoni androgeni, iperplasia delle ghiandole sebacee e aumento della produzione di sebo, ipercheratosi, ipercolonizzazione microbica, infiammazione e risposta immunitaria [1,6]. Mentre in passato la colonizzazione dell’unità della ghiandola sebacea del capello con il Propionibacterium era considerata la causa principale dell’acne, recentemente è stato messo a fuoco il contributo dei fattori specifici dell’ospite che consentono la crescita batterica e la risposta immunitaria contro i componenti batterici [7]. Molti di questi tratti hanno una base genetica che è coinvolta nella regolazione delle risposte immunitarie o nel metabolismo degli ormoni steroidei [7].

I fattori genetici predispongono all’insorgenza dell’acne.

“Le ghiandole sebacee svolgono un ruolo molto importante”, ha sottolineato il Prof. Bettoli [4]. Non si tratta solo della quantità di produzione di sebo, ma anche del tipo di sebo – ad esempio, vengono prodotti diversi acidi grassi che hanno un effetto comedogeno. “Le ghiandole sebacee possono anche indurre processi infiammatori”, ha spiegato il relatore [4]. I fattori genetici nell’eziologia dell’acne sembrano avere un’influenza indiretta sulla produzione di sebo, sulla distribuzione e sulla gravità delle lesioni [6,8]. Gli studi confermano che i gemelli identici che soffrono di acne hanno un tasso di produzione di sebo simile. Si sa anche che i pazienti acneici con genitori che presentano un’aumentata produzione di sebo e forme gravi della malattia possono avere gli stessi sintomi [8,9]. Negli ultimi anni, i ricercatori hanno identificato i geni che sono associati all’acne vulgaris e possono influenzare la progressione e la prognosi della malattia. Un articolo pubblicato nel 2023 mostra quali sono questi geni, compresi quelli che codificano per le interleuchine (IL), il fattore di necrosi tumorale (TNF), RETN, le metalloproteinasi di matrice (MMP) e le TIMP [10].

Colonizzazione batterica: qual è lo stato attuale delle conoscenze?

Il batterio commensale Propionibacterium acnes (P. acnes) è ora conosciuto come Cutibacterium acnes (C. acnes) e può presentarsi come patogeno opportunistico nell’acne vulgaris [12]. Contrariamente alle ipotesi precedenti, la proliferazione della C. acnes non è la causa dell’acne, poiché i pazienti con acne non hanno più C. acnes nei follicoli rispetto alle persone senza acne [12]. Piuttosto, la perdita della diversità microbica nella pelle, insieme all’attivazione dell’immunità innata, potrebbe portare a questa infiammazione cronica. Questa è la conclusione di una revisione di Dréno et al. fuori. Inoltre La C. acnes sembra avere altri attori che svolgono un ruolo nella fisiopatologia dell’acne, ad esempio Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) (Fig. 1) . Ricerche recenti suggeriscono che l’acne può essere il risultato di un equilibrio squilibrato tra C. acnes e S. epidermidis, basato su interazioni specifiche. [13]. Di conseguenza, il ruolo di S. epidermidis nell’acne è quello di limitare la sovra-colonizzazione con C. acnes e l’infiammazione.

Nutrizione: le prove non consentono una raccomandazione generalmente valida.

È noto che gli androgeni e lo stress sono fattori importanti, e c’è anche una teoria secondo cui la dieta influisce sullo sviluppo dell’acne. Tuttavia, secondo il Prof. Bettoli, non è possibile ricavare una raccomandazione generale basata sull’evidenza per una dieta a basso contenuto glicemico dalla situazione attuale dei dati [4]. Secondo una revisione sistematica pubblicata su JAAD nel 2022, sebbene vi siano prove che un indice glicemico elevato e un carico glicemico maggiore abbiano un effetto acnegenico moderato e che l’aumento del consumo di latte possa avere un effetto acnegenico in alcune popolazioni di pazienti, l’influenza della dieta sull’acnegenesi è soggetta a fattori come il sesso e altre caratteristiche del paziente. [11]. La conclusione di questo articolo di revisione è che sono necessari ulteriori studi randomizzati per caratterizzare completamente le possibili associazioni.

Come si sviluppano i microcomedoni e le efflorescenze infiammatorie

In relazione alla proliferazione e alla ritenzione dell’ipercheratosi, nonché all’aumento della produzione di sebo e all’alterazione della composizione lipidica del sebo, si formano dei rigonfiamenti invisibili dei follicoli piliferi, i microcomedoni [6,14,15]. Lo sviluppo di efflorescenze secondarie e infiammatorie è associato all’ipercolonizzazione microbica di C. acnes. La C. acnes è un batterio gram-positivo a forma di bastoncino [14,16]. Se c’è un’infiammazione all’interno del follicolo, si sviluppano piccole papule eritematose, infiammate e in rilievo. Se la parete del follicolo infiammato si rompe, vengono rilasciati lipidi e corneociti, che aggravano ulteriormente l’infiammazione, dando origine a pustole rosse piene di pus [9,14,15]. Con la progressione delle pustole, possono formarsi noduli infiammatori (>5 e <10 mm di diametro) o noduli (>10 mm di diametro). Le forme gravi di acne si manifestano anche come ascessi profondi e fondenti con tratti fistolosi, che possono ripresentarsi ripetutamente [9,15]. Le cicatrici e i cheloidi si formano in caso di progressione con formazione di noduli o impatto meccanico, per cui si basano su uno squilibrio di MMPs e TIMPs [4].

Studio informativo in vivo sulla comedogenesi
Dieci pazienti di età compresa tra i 12 e i 30 anni, affetti da acne da lieve a moderata e non trattati con terapie topiche o sistemiche, sono stati reclutati per uno studio pubblicato su JEADV nel 2019. L’obiettivo era quello di caratterizzare i cambiamenti morfologici con l’aiuto della microscopia confocale a scansione laser (Reflectant Confocal Microscopy, RCM) e della tomografia a coerenza ottica dinamica (D-OCT). A tal fine, è stata selezionata un’area di 4×4 mm di pelle del viso che non presentava lesioni acneiche all’inizio dello studio. Per un periodo di 6 settimane, sono state registrate e valutate settimanalmente una serie di immagini cliniche standardizzate, nonché immagini RCM e D-OCT.
Le analisi hanno mostrato che la comparsa di una lesione acneica è preceduta da una proliferazione di follicoli grandi e chiari nell’area corrispondente alla cheratinizzazione infundibolare, seguita da un aumento dei parametri infiammatori, come una proliferazione di piccole cellule chiare (RCM) e una rete vascolare (D-OCT), che tornano alla normalità dopo che l’infiammazione acuta si attenua. In sintesi, le dinamiche della pelle acneica sono complesse e sembrano essere caratterizzate dall’aumento precoce delle unità della ghiandola sebacea dei capelli dismorfici e dall’ipercheratinizzazione dell’acroinfundibolo del dotto pilosebaceo, prima che si verifichino eventi infiammatori intorno al follicolo. L’ipercheratinizzazione e i processi infiammatori possono portare a un circolo vizioso che perpetua l’acne.

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Quali sono le opzioni terapeutiche più importanti oggi?

L’acne è una malattia molto personalizzata, ma esistono alcune opzioni di trattamento basate su prove. L’obiettivo principale della terapia dell’acne è quello di alleviare i sintomi e prevenire le cicatrici da acne. Per tutti i pazienti affetti da acne, si raccomanda l’uso di ^Lubex® (1×/d) per la cura di base o di perossido di benzoile ^(Lubexyl®) per la pelle spessa e le infestazioni gravi [21,22]. Sono disponibili diverse opzioni terapeutiche per il trattamento locale effettivo dell’acne da lieve a moderata [17]. Questi includono la clindamicina ^(Dalacin® T emulsione) e, per l’acne moderata, l’acido azelaico come aggiunta (ad esempio ^Skinoren® crema, 2×/d) e i retinoidi topici (ad esempio ^Epiduo®, Epiduo ^forte® o ^Aklief®) [21,22]. L’uso di adapalene ^(Differin® Gel, 1×/d) si è dimostrato efficace per l’acne comedonica [17,21,22]. L’acne tarda può essere trattata allo stesso modo dell’acne giovanile. La terapia sistemica è indicata per le forme gravi di acne o per le indicazioni di una tendenza alla cicatrizzazione [22]. Per l’acne infiammatoria da moderata a grave, si raccomanda l’uso di antibiotici sistemici (lemiciclina 1× 300 mg/d, doxiciclina 2× 50 mg/d, tetraciclina 1× 100 mg/d) per un periodo di 1-3 mesi, in cui questi devono essere combinati con la terapia topica. Se non c’è una malattia epatica preesistente, non sono necessari controlli di laboratorio durante questo breve periodo di trattamento, ma bisogna fare attenzione a garantire un’adeguata protezione dai raggi UVA. L’uso di retinoidi sistemici (isotretinoina) può essere preso in considerazione per l’acne papulopustolare/nodulare grave che non risponde adeguatamente alla terapia antibiotica topica e sistemica. L’isotretinoina ^{(Roaccutane®}) è spesso l’unico farmaco efficace per l’acne tarda. La dose iniziale è di 10 mg/d con un aumento nel corso successivo fino a un massimo di 0,5-1 mg/kg di peso corporeo per almeno sei mesi (dose target cumulativa: 120-150 mg/kg di peso corporeo).

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