Fatti nuovi e noti sulla vitamina B9

L’acido folico è importante per la crescita e la divisione cellulare e previene i difetti del tubo neurale. Uno stato ottimale di folato è particolarmente importante per le donne in età fertile. Pertanto, l’integrazione di acido folico è consigliata se si pianifica una gravidanza.

L’acido folico è oggi utilizzato in tutto il mondo come integratore, come additivo alimentare volontario e come fortificazione obbligatoria di un alimento di base. Si tratta della forma chimicamente prodotta della vitamina nota come folato, chiamata anche vitamina B9. I folati presenti naturalmente negli alimenti vegetali e animali sono costituiti da un anello di acido pteridinico e p-aminobenzoico, alla cui estremità carbossilica sono attaccati da due a nove residui di glutammato (poliglutammati). L’acido folico contiene solo un residuo di acido glutammico. Tra tutti i composti attivi sui folati, è la forma più stabile con il più alto stato di ossidazione e viene assorbita quasi completamente come sostanza pura (compresse, capsule) a stomaco vuoto. I folati, invece, sono sensibili alla luce, al calore e all’ossigeno. Durante l’assorbimento, la catena poliglutammatica deve essere scomposta per prima, motivo per cui solo il 50-60% dei folati viene assorbito [1]. Per questo motivo, il valore del fabbisogno di folati/acido folico è ora indicato in equivalenti di folati [FÄ]. I valori dei requisiti secondo le raccomandazioni D-A-CH sono riportati nella tabella 1.

Valori guida relativi al fabbisogno di acido folico

Nell’organismo umano, il folato è soggetto a diversi processi e regolazioni di trasporto e metabolici. La forma attiva è il 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF). Il folato può essere misurato nel siero/plasma e negli eritrociti (forma di conservazione). La concentrazione sierica indica il contenuto di folato nel sangue, ma non dice nulla sulle riserve tissutali. Le concentrazioni <7 nmol/l di folato sono considerate una carenza, quelle <10 nmol/l una carenza subclinica con il rischio di un aumento dell’omocisteina. La concentrazione di folato negli eritrociti è un indicatore dell’approvvigionamento a lungo termine (norma: 450-1130 nmol/l). Le concentrazioni <340 nmol/l indicano una carenza, i valori >906 nmol/l sono necessari per una possibile profilassi di un difetto del tubo neurale [2].

Le fonti alimentari ricche di folato sono il fegato (>200 µg/100 g) e le verdure crude come cavolo, piselli, spinaci e insalate (140-190 µg/100 g). Finora sono disponibili solo pochi dati sull’offerta della popolazione svizzera. La quantità di assunzione è calcolata in base al consumo degli alimenti corrispondenti ed è stata di 295 µg/giorno per persona negli ultimi anni [3]. In un recente studio sui livelli di folato eritrocitario nelle donne in gravidanza, solo il 47% ha raggiunto un livello auspicabile per la prevenzione della schiena aperta. Il 19,8% delle donne non gravide in età riproduttiva presenta una carenza di folati [4].

I folati sono importanti per la funzione, la crescita e la divisione delle cellule. Sono coinvolti nella formazione di purine e pirimidine e quindi nella sintesi di DNA e RNA. Insieme ad altre vitamine del gruppo B, regolano la concentrazione di omocisteina e svolgono un ruolo importante (anche a livello epigenetico) nella metilazione del DNA come donatori di gruppi metilici (C1). In questa funzione, i folati possono influenzare l’attività dei geni e quindi contribuire alla profilassi di malformazioni o malattie. Se un apporto insufficiente di acido folico a lungo termine aumenti il rischio di malattie croniche può essere stimato solo da studi osservazionali sull’assunzione di folato, confrontando persone con un apporto insufficiente con persone con un apporto normale o confrontando gruppi di popolazione equivalenti prima o dopo la fortificazione obbligatoria. Gli studi di intervento, spesso richiesti dagli esperti, oggi non sono fattibili per queste domande.

Acido folico come integratore

L’acido folico come sostanza singola o come parte di un multivitaminico può essere utilizzato sotto forma di compresse, capsule, polvere o compresse effervescenti nelle seguenti situazioni:

Come farmaco per il trattamento della carenza di acido folico in una dose di 1 mg/5 mg/10 mg/giorno
Per migliorare l’assunzione in caso di aumentato fabbisogno (preparazione singola o multivitaminica) in situazioni particolari come la gravidanza, l’allattamento, in alcune malattie (ad esempio, malattie del tratto gastrointestinale) o in caso di determinate terapie ^(Bactrim®, metotrexato), eccesso di fumo e alcol o stress fisico e mentale. La dose è di 200-600 µg/giorno.
Per la prevenzione dei difetti del tubo neurale min. 400 (fino a max. 800) µg/giorno min. Un mese (preferibilmente tre) prima del concepimento e nelle prime dodici settimane di gravidanza.
Per ottimizzare il fabbisogno giornaliero, di solito 200 µg al giorno (corrisponde a 340-400 FÄ), forniti principalmente attraverso alimenti arricchiti.
Il folato sotto forma di 5-MTHF attivo negli esseri umani con polimorfismi della 5,10-metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR).
Acido folico sotto forma di acido folinico ^{(Leucovorin®}), 15 mg come compressa o 10 mg nella soluzione iniettabile, soprattutto nei pazienti malati (alimentati per via endovenosa).

L’acido folico come integratore alimentare

Gli integratori alimentari consentono ai produttori di alimenti di integrare i loro prodotti per fornire ai consumatori micronutrienti importanti in aggiunta agli alimenti. Da quando l’acido folico è stato riconosciuto come un elemento importante nella prevenzione dei difetti del tubo neurale, questa applicazione si è ampliata. In Svizzera, la Folic Acid Foundation (www.stiftung-folsaeure.ch) ha contribuito a far conoscere gli effetti preventivi dell’acido folico. La tabella 2 deve essere intesa nel senso che un apporto insufficiente di folato è considerato un fattore di rischio per le malattie menzionate. Di particolare importanza sono la fase pre e periconcezionale, la gravidanza e i primi anni di sviluppo del bambino, dove l’influenza epigenetica dell’acido folico è più forte. Tuttavia, l’acido folico svolge un ruolo anche negli ultimi anni e nella terza età, soprattutto nelle situazioni in cui sono coinvolti livelli elevati di omocisteina (ad esempio, la demenza) [5,6].

Aggiungere obbligatoriamente l’acido folico?

In oltre 80 Paesi, la farina o il riso sono obbligatoriamente arricchiti con acido folico, che riduce il rischio di difetti del tubo neurale del 30-70% [7] (Fig. 1). A parte Malta, nessun Paese europeo attualmente fortifica obbligatoriamente un alimento di base con acido folico. In Svizzera, l’arricchimento della farina viene effettuato solo su base volontaria (finora in almeno cinque mulini). Una proposta ufficiale della Commissione Federale per la Nutrizione (FEC) nel 2002 per l’arricchimento obbligatorio della farina con acido folico è stata criticata dalle organizzazioni dei consumatori come una misura coercitiva e dichiarata incompatibile con la legge attuale da un parere legale [8]. L’Inghilterra è il primo Paese dell’Europa occidentale che ora vuole introdurre l’arricchimento obbligatorio per evitare l’arricchimento incontrollato [9].

L’integrazione alimentare è regolata dalla legge. Non deve assumere più di 600 µg/giorno (800 µg/giorno per le donne in età fertile, donne incinte fino alla dodicesima settimana di gravidanza). si può aggiungere una dose massima giornaliera di 300 µg [10,11]. Tuttavia, in questo caso sorge il problema che l’assunzione giornaliera può essere superata consumando diversi alimenti fortificati, come è stato riscontrato in un’analisi di mercato tedesca per i bambini [12].

Notizie dalla ricerca

Ogni anno, vengono pubblicati circa 300 articoli scientifici sull’acido folico. I risultati di alcuni di questi nuovi lavori (dal 2016 al 2018) sono presentati brevemente di seguito.

Risparmio sui costi grazie alla prevenzione: la prevenzione della spina bifida attraverso la somministrazione di acido folico è associata anche a un risparmio sui costi. In uno studio condotto nel 2015, è stato rilevato che i costi diretti per un paziente ammontano a 791000 USD. Fortificare la farina con acido folico costa 0,15-1 dollari per tonnellata di farina, per un totale di 4 milioni di dollari. Se si ipotizza che la spina bifida possa essere prevenuta in 767 bambini nati vivi in un anno, si potrebbero risparmiare fino a 603 milioni di dollari all’anno [13].

Salute del cuore: lo stesso potrebbe valere per la prevenzione dei difetti cardiaci congeniti. L’integrazione di acido folico della madre prima del concepimento ha comportato una riduzione complessiva del rischio di difetti cardiaci congeniti del 58% (=OR 0,42; 95% CI 0,21-0,86), con alcune differenze tra i singoli difetti cardiaci: OR 0,37 per le malformazioni dei grandi vasi, OR 0,34 per il difetto del setto atriale. Un basso apporto di folato nella dieta e l’assenza di integrazione durante la gravidanza sono stati associati a un rischio circa due volte maggiore di difetti cardiaci [14].

Influenza sul cervello: nei bambini, dopo la nascita e fino alla prima adolescenza, si verifica un leggero assottigliamento dello spessore della corteccia cerebrale nei lobi frontali e temperali, legato all’età. Un ritardo in questo processo è associato a un’intelligenza superiore, un’accelerazione alla schizofrenia e all’autismo. In uno studio retrospettivo, gli autori americani hanno ora utilizzato la risonanza magnetica per esaminare lo spessore della corteccia cerebrale in bambini di età compresa tra gli 8 e i 18 anni in tre coorti – in ciascun caso prima della fortificazione della farina con acido folico (prima del 1° luglio 1996), nella fase di transizione (fino al 30 giugno 1998) e dopo l’introduzione (dal 1° luglio 1998). Nel collettivo aggiustato, hanno trovato un’associazione significativa di un maggiore spessore della corteccia cerebrale con l’esposizione prenatale all’acido folico in un totale di 292 risonanze magnetiche con condizioni comparabili nei tre gruppi (97/96/99), e quindi anche un rischio ridotto di sintomi dello spettro psicotico. Questa scoperta è coerente con gli studi europei che hanno riscontrato un volume cerebrale più basso nei bambini piccoli e problemi comportamentali successivi con un’assunzione insufficiente di acido folico periconcezionale. Questo è stato spiegato dalla modifica epigenetica dei geni che regolano lo sviluppo corticale o attenuano l’influenza delle influenze tossiche [15].

Una meta-analisi con un totale di 4514 pazienti affetti da autismo descrive l’associazione tra l’integrazione materna di acido folico durante la gravidanza e il rischio di autismo. L’integrazione di acido folico ha ridotto il rischio del 23% (RR 0,77; 95% CI 0,64-0,93) [16]. Un altro studio prospettico su 1250 coppie madre-bambino ha trovato una relazione a forma di U tra l’integrazione multivitaminica materna e il rischio di autismo nel bambino, in cui i livelli plasmatici di acido folico e B12, sia bassi che molto alti, erano associati a un aumento del rischio [17].

Metabolismo C1 e rischio di cancro: uno squilibrio nel metabolismo C1 è associato ad alcuni tipi di cancro. Un gruppo di ricerca cinese riporta in una meta-analisi l’associazione delle quattro vitamine coinvolte nel metabolismo di C1 (B2, B6, acido folico e B12) con il rischio di sviluppare il cancro all’esofago. 26 studi hanno incluso 6404 casi di Ca esofageo e 504 550 controlli. L’OR per i livelli più alti rispetto a quelli più bassi di ciascuna vitamina è stato determinato in relazione al Ca esofageo. Questo ha dimostrato che un aumento dell’acido folico di 100 µg/giorno ha ridotto il rischio del 12% (95% CI 9-14%). Per la vitamina B6, un aumento di 1 mg/giorno ha ridotto il rischio del 16% (95% CI 11-20%). Al contrario, l’aumento della vitamina B12 di 1 µg/giorno ha aumentato il rischio di Ca esofageo del 2% (95% CI 0-3%), soprattutto in Europa e negli Stati Uniti. Gli autori sospettano quindi che esistano differenze geografiche e istologiche [18].

Complicazione della gravidanza pre-eclampsia: la pre-eclampsia si verifica nel 3-5% di tutte le gravidanze e può mettere in pericolo la vita della madre e del bambino. Studi epidemiologici hanno suggerito che alte dosi di vitamine, compreso l’acido folico, possono prevenire il rischio. Pertanto, nel 2011 è stato avviato uno studio clinico randomizzato in 70 centri di cinque Paesi. 2464 donne ad alto rischio di pre-eclampsia hanno assunto 4 mg di acido folico o un placebo al giorno dall’ottava alla sedicesima settimana di gestazione fino al parto (tuttavia, al gruppo placebo è stato anche permesso di assumere un preparato vitaminico che includeva acido folico fino a 1,1 mg). L’endpoint dello studio era la pre-eclampsia dal 20° SSW. Delle 1144 donne del gruppo di intervento, il 14,8% aveva la pre-eclampsia, rispetto al 13,5% del gruppo di controllo (1117 donne). Quindi non tutti gli studi mostrano un risultato positivo. Tuttavia, questo studio riguardava più l’uso terapeutico che l’uso preventivo a lungo termine. Il trattamento è stato ben tollerato e senza effetti collaterali [19].

Sommario

L’acido folico continua ad essere importante come integratore nella prevenzione dei difetti del tubo neurale. Ogni donna in età fertile dovrebbe mantenere uno stato ottimale di folati, per poter proteggere al meglio il proprio bambino in caso di gravidanza inaspettata. Se è prevista una gravidanza, è indicata l’assunzione aggiuntiva di almeno 400 (fino a un massimo di 800) µg di acido folico, preferibilmente sotto forma di multivitaminico, da uno a tre mesi prima del concepimento e nelle prime dodici settimane di gravidanza. L’acido folico è importante per la divisione cellulare, la crescita e l’epigenetica, grazie alla sua modalità d’azione nella sintesi del DNA, nella riparazione del DNA e nella metilazione del DNA. Questo spiega la loro importanza preventiva per alcune malattie croniche, non solo nei bambini ma anche negli adulti.

Messaggi da portare a casa

L’acido folico è importante per la crescita e la divisione cellulare.
Svolge un ruolo importante come donatore di metile per il metabolismo dell’omocisteina, nonché per la sintesi e la metilazione del DNA e dell’RNA – e quindi a livello epigenetico.
L’acido folico previene i difetti del tubo neurale. Le donne incinte dovrebbero quindi assumerlo già almeno tre mesi prima e durante le prime dodici settimane di gravidanza. Assuma 400 µg di acido folico in aggiunta a una dieta equilibrata.
Ci sono prove che l’acido folico ha anche altri effetti preventivi nei bambini e negli adulti.
Per una parte della popolazione, l’assunzione di folati è troppo bassa o al limite, soprattutto nel caso degli anziani. nel caso di un polimorfismo nell’enzima MTHFR (nel 15% della popolazione). Pertanto, si raccomanda un’assunzione mirata per un apporto ottimale.

Letteratura:

Società tedesca di nutrizione, Società austriaca di nutrizione, Società svizzera di nutrizione (a cura di): Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr, 1a edizione, 5a versione di correzione. Francoforte: Umschau/Braus-Verlag 2013: 127-152.
Daly LE, et al.: Livelli di folato e difetti del tubo neurale. Implicazioni per la prevenzione. JAMA 1995; 274(21): 1996-1702.
Ufficio federale della sanità pubblica (UFSP) (a cura di): Sechster Schweizerischer Ernährungsbericht. Berna 2012: 90-91.
Herter-Aeberli I: Comunicazione personale.
Li W, et al: L’acido folico altera il profilo di metilazione di JAK-STAT e la via di segnalazione della depressione a lungo termine nei modelli di malattia di Alzheimer. Mol Neurobiol 2016; 53(9): 6545-6556.
Bender A, Hagan KE, Kingston N: L’associazione tra folati e depressione: una meta-analisi. J Psychiatr Res 2017; 95: 9-18.
Iniziativa di fortificazione alimentare (FFI): Newsletter marzo 2017. http://ffinetwork.org/about/stay_informed/newsletters/2017Q1.html, ultimo accesso 21 gennaio 2019.
Baerlocher K, et al.: Acido folico: Rapporto di esperti della Commissione federale per la nutrizione sulla profilassi dei difetti del tubo neurale. Berna: BAG 2002: 43-47.
Drbyos: Fortificazione con acido folico per prevenire difetti alla nascita. News World 2018. https://www.nach-welt.com/gesundheit/anreicherung-mit-folsaure-um-geburtsfehler-zu-vermeiden, ultimo accesso 21 gennaio 2019.
DFI: Ordinanza del DFI sugli integratori alimentari del 16 dicembre 2016, in vigore dal 1° maggio 2018.
DFI: Ordinanza del DFI sull’aggiunta di vitamine, minerali e altre sostanze agli alimenti del 16 dicembre 2016, aggiornata al 5 giugno 2018.
Kersting M, Alexy U: Integratori vitaminici e minerali per uso pediatrico sul mercato tedesco: prodotti, nutrienti, dosaggi. Ann Nutr Metab 2000; 44(3): 125-128.
Grosse SD, et al: Valutazione retrospettiva dei risparmi sui costi della prevenzione: fortificazione dell’acido folico e spina bifida negli Stati Uniti. AM J Prev Med 2016; 50(5 Suppl 1): 74-80.
Mao B, et al.: Supplemento di acido folico materno e assunzione di folato nella dieta e difetti cardiaci congeniti. PLoS ONE 2017; 12(11): e0187996.
Eryilmaz H, et al: Associazione dell’esposizione prenatale alla fortificazione dell’acido folico a livello di popolazione con un’alterata maturazione della corteccia cerebrale nei giovani. JAMA Psychiatry 2017; 75(9): 918-928.
Wang M, et al: L’associazione tra l’uso materno di integratori di acido folico durante la gravidanza e il rischio di disturbi dello spettro autistico nei bambini: una meta-anlisi. Autismo molecolare 2017; 8: 51.
Raghavan R, et al: Assunzione multivitaminica materna, livelli plasmatici di folato e vitamina B12 e rischio di disturbo dello spettro autistico nella prole. Peadiatr Perinat Epidemiol 2017; 32(1): 100-111.
Qiang Y, et al: Assunzione di vitamine B legate al metabolismo monocarbonico e rischio di cancro all’esofago: una meta-analisi dose-risposta. Nutrienti 2018; 10(7): E835.
Wu WS, et al: Effetto dell’integrazione di acido folico ad alta dose in gravidanza sulla pre-eclampsia (FACT): studio multicentrico, in doppio cieco, di fase III, randomizzato e controllato, internazionale. BMJ 2018; 362: k3478.
Baerlocher K: I molteplici benefici per la salute di un’adeguata assunzione di acido folico. GP Practice 2014; 9: 28-34.
Tönz O: Acido folico. Aggiunta volontaria a vari alimenti o fortificazione obbligatoria di un alimento di base. Ther Umsch 2007; 64: 171-176.
Eichholzer M, Tönz O, Zimmermann R: L’acido folico: una sfida per la salute pubblica. Lancet 2006; 367: 1352-1361.