Gli analoghi del GLP-1 e i doppi agonisti dell’incretina per favorire la perdita di peso

L’obesità patologica è un fattore di rischio chiave per lo sviluppo di complicanze secondarie potenzialmente letali. Fino a poco tempo fa, la chirurgia bariatrica era l’unico metodo efficace per chi soffre di obesità per ottenere una riduzione sostenibile del peso corporeo e della massa grassa in eccesso. Fortunatamente, c’è stata una svolta nel trattamento dell’obesità: gli agonisti del recettore GLP-1 e gli agonisti doppi GLP1/GIP hanno dimostrato di ridurre significativamente l’obesità e i problemi di salute associati.

In Svizzera, circa il 12% degli uomini e il 10% delle donne sono obesi e molti altri sono in sovrappeso, ha riferito Lukas Burget, MD, Primario di Endocrinologia/Diabetologia, Ospedale Cantonale di Lucerna [1]. Diversi fattori favoriscono lo sviluppo del sovrappeso. Questi includono la predisposizione genetica e uno stile di vita caratterizzato dalla mancanza di esercizio fisico e da una dieta poco sana. Tuttavia, le cause sono più complesse di quanto ipotizzato in precedenza. “Consideri l’obesità come una malattia cronica e la tratti di conseguenza”, ha detto il relatore. Il fatto che la perdita di peso sia così difficile ha anche una componente evolutiva. Per essere preparati ai periodi di carenza, per i nostri antenati era essenziale mangiare il più possibile quando si presentava l’occasione [2]. Anche oggi, questa programmazione comportamentale è facilmente attivabile, ma il cibo è quasi sempre disponibile e ci muoviamo meno.

La regolazione dell’appetito è controllata da meccanismi complessi

“L’appetito non è un sistema semplicemente costruito”, ha detto il Dr. Burget, spiegando i tre pilastri dell’appetito: la fame porta a mangiare in modo omeostatico, il piacere a mangiare in modo edonico e l’abitudine a mangiare in modo esecutivo [1]. La prima può essere spiegata biologicamente: Le incretine come il peptide glucagone-simile 1 (GLP-1) (Fig. 1) e il polipeptide inibitore gastrico (GIP) inducono a mangiare. I fattori psicologici o i neuropeptidi svolgono un ruolo nell’alimentazione edonistica – ad esempio, è coinvolto il metabolismo della dopamina. Mentre i primi possono essere influenzati relativamente bene con i farmaci, la modulazione dei sistemi dopaminergici è notevolmente più difficile e comporta maggiori rischi di effetti collaterali. L’alimentazione motivata dall’edonismo può essere teoricamente influenzata dalla modifica dello stile di vita, ad esempio non mangiando più il dessert. Questo è facile da dire, ma l’attuazione è spesso un problema. La percezione umana è anche suscettibile di pregiudizi cognitivi – il cosiddetto “greenwashing”, ad esempio, si riferisce al fatto di giudicare un hamburger con una foglia di lattuga come meno calorico di un hamburger senza lattuga. L’industria alimentare ne approfitta e suggerisce al consumatore che un pasto è sano, ma in realtà contiene più calorie del necessario.

L’obesità come fattore di rischio per le malattie secondarie potenzialmente letali

“L’obesità è una malattia cronica: il corpo vuole recuperare il suo peso”, spiega il dottor Burget. Da un lato, è importante puntare alla riduzione del peso e, dall’altro, trattare le comorbilità. È stato dimostrato che il sovrappeso e l’obesità sono fattori di rischio per il diabete, le malattie cardiovascolari, la malattia del fegato grasso non alcolica, il carcinoma e molte altre condizioni [3]. Le persone con obesità patologica hanno anche maggiori probabilità di soffrire di limitazioni funzionali e problemi psicologici [3]. È noto che i pazienti con un IMC di 40 hanno un’aspettativa di vita mediamente inferiore di 14 anni rispetto a chi ha un IMC normale. Ma il relatore consiglia di non fissarsi su un IMC specifico come obiettivo terapeutico. “Non si orienti su un BMI specifico, ma piuttosto il paziente deve perdere peso e tenere sotto controllo le complicanze secondarie”, ha sottolineato il dottor Burget. Sebbene un IMC di circa 25 sia generalmente considerato auspicabile, in un paziente che è stato in grado di ridurre l’IMC da 40 a 32 attraverso la terapia con un GLP-1 RA, questo potrebbe essere sufficiente per ridurre le complicanze secondarie. “Cerca di classificare quali sono le complicazioni secondarie del paziente”, ha detto, riferendosi all’Edmonton Obesity Staging System (EOSS ) [4]. Questo strumento analizza la salute generale del paziente ed è più informativo nel predire la sopravvivenza rispetto al BMI. I dati di un’ampia coorte statunitense (NHANES – National Health and Human Nutrition Examination Survey) mostrano che la percentuale di sopravvissuti diminuisce con l’aumentare dello stadio EOSS – e questo in modo molto più chiaro rispetto alla classificazione in base al BMI [5].

Le complicazioni secondarie possono essere ridotte con la perdita di peso.

“È possibile trattare queste complicazioni secondarie”, ha spiegato il dottor Burget, citando l’esempio di due pazienti per illustrare il punto: in uno, dopo una riduzione di peso di 8 kg, l’HbA_1cda 8,2 a 5,8 e nell’altro – un 49enne con sindrome metabolica – la terapia con liraglutide (Saxenda^®) in una riduzione dell’IMC da 33 a 29 entro 10 mesi e, parallelamente, i valori della pressione sanguigna si sono normalizzati (non è più necessaria una terapia antipertensiva). [1,6]. Una perdita di peso del 10% è comune con la liraglutide; i super-rispondenti arrivano fino al 15%, ha riferito il relatore [1]. Esistono prove di un effetto di classe – ad esempio, semaglutide ha un’efficacia simile – finora è disponibile solo la dose da 1,0 mg con ^Ozempic®, ma l’approvazione di semaglutide 2,4 mg è prevista nel prossimo futuro [1,6]. Anche la tirzepatide si è dimostrata molto efficace – questo agonista doppio GLP1/GIP è in realtà un antidiabetico, ma negli studi condotti su persone non diabetiche è stato possibile ottenere una perdita di peso fino al 22%, ha spiegato il relatore [1]. Rispetto a semaglutide 1 mg, tirzepatide 15 mg si è dimostrata superiore in termini di riduzione del peso corporeo e della massa grassa. E questo nonostante il fatto che non ci fossero differenze nell’assunzione di calorie. La tirzepatide probabilmente aumenta il consumo energetico un po’ di più rispetto alla semaglutide. Le possibilità sembrano essere tutt’altro che esaurite. In futuro, l’importanza degli agonisti GLP-1 e dei doppi agonisti o poliagonisti GLP1/GIP nel trattamento dell’obesità continuerà ad aumentare, afferma il dottor Burget [1].

Letteratura:

1. «Pharmacological Therapies for Obesity», Dr. med. Lukas Burget, SGAIM Frühjahrstagung, 10.–12.5.2023.
2. «Die Verführung: Appetit – Hunger – Sättigung», www.sge-ssn.ch/media/tabula_1-15_D-Report.pdf, (letzter Abruf 21.06.2023)
3. «Neue Analyse von WHO/Europa bringt überraschende Trends bei der Prävalenz von Übergewicht und Adipositas in der Europäischen Region ans Licht», www.who.int/europe/de/news/item/07-12-2021-
   new-analysis-from-who-europe-identifies-surprising-trends-in-rates-of-overweight-and-obesity-across-the-region, (letzter Abruf 21.06.2023)
4. Sharma AM, Kushner R: A proposed clinical staging system for obesity. Int J Obes (Lond) 2009; 33: 289–295.
5. Padwal RS, et al.: Using the Edmonton obesity staging system to predict mortality in a population-representative cohort of people with overweight and obesity. CMAJ 2011; 183(14): 1059–1066.
6. Arzneimittelinformation, www.swissmedicinfo.ch, (letzter Abruf 21.06.2023)
7. Laurindo LF, et al.: GLP-1a: Going beyond Traditional Use. Int J Mol Sci 2022; 23(2): 739, www.mdpi.com/1422-0067/23/2/739, (letzter Abruf 21.06.2023).

HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(7): 36–37