Gli effetti positivi dell’integrazione di ferro per via endovenosa sono basati su prove.

La carenza di ferro è comune nei pazienti con insufficienza cardiaca. Oltre alla riduzione delle prestazioni e della qualità della vita, è associato un aumento del rischio di mortalità, indipendentemente dalla presenza di anemia. Le linee guida ESC raccomandano quindi la raccolta di routine dello stato del ferro. In uno stato di carenza, l’integrazione endovenosa con carbossimaltosio di ferro ha dimostrato di essere più efficace del ferro orale.

L’80% dei pazienti con insufficienza cardiaca ha più di 65 anni ed è il secondo motivo cardiovascolare più comune di consultazione nello studio medico dopo l’ipertensione [1]. La carenza di ferro è una comorbilità riconosciuta dalla Società Europea di Cardiologia (ESC) nell’insufficienza cardiaca cronica, che colpisce il 37-61% dei pazienti [2]. Più specificamente, uno studio svizzero ha mostrato una prevalenza del 54,7% di carenza di ferro nei pazienti con insufficienza cardiaca [11]. In uno studio di coorte, è stato dimostrato che la carenza di ferro è un fattore predittivo indipendente di mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca [3]. È importante migliorare la diagnosi e il trattamento tempestivo della carenza di ferro in comorbidità nell’insufficienza cardiaca. Il fatto che la carenza di ferro nell’insufficienza cardiaca spesso non venga individuata ha a che fare, tra l’altro, con il fatto che molti dei sintomi si sovrappongono (prestazioni fisiche ridotte, spossatezza/fatica, sonno agitato, difficoltà cognitive). Un altro motivo è che a volte si presume erroneamente che il test per l’anemia sia sufficiente o che i valori di cut-off siano impostati troppo bassi quando si interpretano i valori di ferritina.

Lo screening dello stato del ferro è essenziale – si assicuri di utilizzare valori standard adeguati!

Una carenza di ferro clinicamente rilevante è caratterizzata da una disponibilità di ferro insufficiente a soddisfare le esigenze dell’organismo che, secondo le attuali conoscenze, è possibile indipendentemente dalla presenza o meno di anemia [4]. Anche se i livelli di emoglobina (Hb) sono nella norma, può essere presente una carenza di ferro, che può portare a un peggioramento dell’insufficienza cardiaca e della qualità di vita [2]. Le linee guida ESC 2016 per la diagnosi e la gestione dell’insufficienza cardiaca acuta e cronica raccomandano lo screening dello stato del ferro in tutti i pazienti con insufficienza cardiaca cronica di nuova diagnosi [2,5]. È inoltre estremamente importante utilizzare i valori normativi adeguati nell’interpretazione dei risultati (panoramica 1). Il cut-off per i pazienti con insufficienza cardiaca è più alto di quello per gli altri pazienti. Secondo le linee guida ESC per il trattamento dell’insufficienza cardiaca, i seguenti valori standard sono decisivi per la diagnosi di carenza di ferro: ferritina sierica <100 μg/L o saturazione della transferrina <20%. Se i livelli di ferritina sierica sono nell’intervallo 100-300 μg/L, è necessario un test di saturazione della transferrina; se si riscontrano valori <20%, è presente una carenza funzionale di ferro.

L’integrazione di ferro per via endovenosa è più efficace di quella orale.

Le linee guida ESC indicano esplicitamente di prendere in considerazione la terapia di ferro per via endovenosa con carbossimaltosio ferrico per il trattamento della carenza di ferro [2]. Questo è particolarmente vero per i pazienti sintomatici con HFrEF sistolica cronica o insufficienza cardiaca con LVEF <45% e carenza di ferro [5]. Nello studio IRONOUT, controllato con placebo, l’integrazione di ferro per via orale (150 mg 2×d) non ha mostrato alcun effetto sulla capacità di esercizio nei pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA II-IV, LVEF ≤40%) dopo 16 settimane [6]. Inoltre, il ferro orale non ha determinato un aumento dei livelli di ferritina e della saturazione della transferrina rispetto al placebo. Uno dei motivi principali è che il ferro orale è scarsamente assorbito nei pazienti con insufficienza cardiaca. Pertanto, gli autori non raccomandano che questi pazienti siano sottoposti prima a una sostituzione orale prolungata. Tuttavia, le osservazioni mostrano che questo è contrario alla pratica clinica attuale e che la maggior parte dei pazienti con insufficienza cardiaca viene trattata prima con ferro orale, secondo le informazioni sul prodotto.

Carbossimaltosio ferrico: opzione terapeutica rapidamente e persistentemente efficace

Gli effetti positivi dell’integrazione di ferro per via endovenosa sono empiricamente provati. Negli studi randomizzati CONFIRM-HF, FAIR-HF ed EFFECT-HF, l’integrazione per via endovenosa con carbossimaltosio ferrico nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta (HFrEF) ha portato a un miglioramento dei sintomi, della capacità di esercizio e della qualità di vita, oltre a una riduzione dei tassi di ospedalizzazione [7]. La somministrazione di 1-2 infusioni di ferro per via endovenosa con carbossimaltosio ferrico ^(Ferinject®) [8,10] avviene in pratica in circa 45 minuti e gli effetti positivi sono rapidamente percepibili dal paziente. Con l’integrazione di ferro per via orale, la durata del trattamento è di solito di 6-12 mesi e spesso gli obiettivi della terapia non vengono raggiunti. Il ferro svolge diverse funzioni importanti nell’organismo, per cui una carenza per un periodo di tempo prolungato è significativa. La carenza di ferro è associata a un trasporto ridotto e a uno scarso utilizzo dell’ossigeno nei muscoli. Tuttavia, la funzione del ferro nel cuore va oltre il trasporto di ossigeno. Il ferro svolge anche un ruolo importante nella produzione di ATP nei mitocondri, come carburante per la contrazione muscolare [8]. I cardiomiociti contengono molti più mitocondri rispetto alle altre cellule. Il ferro è richiesto dai mitocondri per la stimolazione delle reazioni enzimatiche e per la produzione di energia dei cardiomiociti [7].

Implicazioni per la contrattilità dei cardiomiociti

È scientificamente provato che la carenza di ferro compromette la contrattilità dei cardiomiociti, anche se un esperimento in vitro ha dimostrato che questo effetto è reversibile con un trattamento tempestivo [9]. Questo è stato studiato utilizzando cardiomiociti embrionali umani (cellule staminali) che sono stati privati del ferro attraverso un intervento sperimentale. La respirazione cellulare mitocondriale è stata misurata con il Seahorse Mito Stress Test e la contrattilità è stata quantificata con l’analisi video. Le sequenze video possono essere scaricate sotto i codici QR nel riquadro [9].

Inoltre, sono stati eseguiti dei saggi enzimatici spettrofotometrici. L’analisi dei dati ha mostrato che la carenza di ferro ha ridotto i livelli di ATP cellulare del 74% (p<0,0001) e la contrattilità è diminuita del 43% (p<0,05). La Figura 1 mostra la contrattilità dei cardiomiociti in carenza di ferro e dopo la correzione della carenza di ferro [9]. Questo dimostra che in caso di carenza di ferro indotta, è misurabile una riduzione significativa della contrattilità dei cardiomiociti embrionali, ma è reversibile [9]. Da ciò si può dedurre che il trattamento della carenza di ferro mediante integrazione endovenosa è rilevante anche per la contrattilità dei cardiomiociti e che questa è un’implicazione importante delle misure terapeutiche appropriate, soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Messaggi da portare a casa

• La carenza di ferro è una comorbidità comune nell’insufficienza cardiaca cronica. Circa il 37-61% dei pazienti ne è affetto [2].
• Le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) per la gestione dell’insufficienza cardiaca e il gruppo di lavoro della Società Svizzera di Cardiologia (SGK) sull’insufficienza cardiaca raccomandano lo screening dello stato del ferro in tutti i pazienti con insufficienza cardiaca di nuova diagnosi [5,12].
• La carenza di ferro può anche essere presente indipendentemente dall’anemia, motivo per cui i valori di ferritina e la saturazione della transferrina devono essere misurati separatamente [2]. Nell’interpretazione dei risultati, si devono utilizzare i valori di cut-off per i pazienti con insufficienza cardiaca, che sono più alti rispetto agli altri pazienti [5].
• L’integrazione tempestiva di ferro può avere un effetto positivo sull’insufficienza cardiaca e quindi sulla qualità di vita dei pazienti. È stato dimostrato che la terapia sostitutiva di ferro per via endovenosa ha effetti migliori rispetto a quella orale nei pazienti con insufficienza cardiaca [7].

Letteratura:

1. Mohacsi P: La carenza di ferro – una comorbidità importante nell’insufficienza cardiaca. Prof. Paul Mohacsi, MD, FOMF Medicina Interna, 23.6.20.
2. Lam CSP, e altri. (a nome del Gruppo IRON CORE): Carenza di ferro nell’insufficienza cardiaca cronica: guida pratica basata sui casi. ESC Heart Failure 2018; 5(5): 764-771.
3. Klip IT, et al: Am Heart J 2013; 165(4): 575-582.
4. Cappellini MD, et al: Am J Hematol 2017; 92: 1068-1078.
5. Ponikowski P, et al: Linee guida ESC per la diagnosi e il trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta e cronica. Eur Heart J 2016; 37: 2129-2200.
6. American College of Cardiology, www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2016/11/10/15/58/wed-1145amet-ironout-effect-aha-2016. Accesso al 22 gennaio 2017
7. Gstrein C, Meyer MR, Pablo A: Swiss Med Wkly 2017; 147: w14453.
8. Rosca MG, Hoppel CL: Mitocondri nell’insufficienza cardiaca. Cardiovasc Res 2010; 88(1): 40-50.
9. Hoes MF, et al: European Journal of Heart Failure 2018; 20; 5: 910-919. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ejhf.1154
10. Informazioni sul soggetto ^Ferinject®, www.swissmedicinfo.ch
11. Wienbergen H, et al: Utilità della correzione della carenza di ferro nella gestione dei pazienti con insufficienza cardiaca [dal Registro Analisi della Carenza di Ferro – Insufficienza Cardiaca (RAID-HF)]. Am J Cardiol 2016; 118: 1875-1880.
12. SGK: Diagnosi e gestione dell’insufficienza cardiaca cronica. Nuova edizione 2019 basata sulle Linee Guida ESC 2016, Gruppo di lavoro “Insufficienza cardiaca” della Società Svizzera di Cardiologia (SGK), www.heartfailure.ch

PRATICA GP 2020; 15(8): 18-20