Nuovi dati sul trattamento di prima linea del tumore del colon-retto metastatico sono stati presentati all’ASCO GI di San Francisco. Le analisi post-hoc confermano in modo coerente che lo stato di mutazione RAS è una componente importante nella decisione terapeutica e deve essere assolutamente chiarito.
I nuovi risultati delle sottoanalisi dello stato di mutazione dei tumori metastatici del colon-retto (mCRC) dello studio FIRE-3, dello studio OPUS e anche dello studio CECOG/CORE2 fanno compiere alla medicina un ulteriore passo avanti verso il trattamento personalizzato del mCRC.
Beneficio di sopravvivenza con cetuximab in RAS di tipo selvaggio
Lo studio FIRE-3 è stato il primo studio testa a testa di fase III a mettere a confronto gli anticorpi cetuximab e bevacizumab. La popolazione di pazienti è costituita da pazienti con mCRC KRAS wt che hanno ricevuto un trattamento di prima linea. L’endpoint primario dello studio è il tasso di risposta globale. Un totale di 592 pazienti sono stati trattati in 150 centri tra il 2007 e il 2012. La randomizzazione è stata 1:1 in due bracci di trattamento: uno chemioterapico FOLFIRI più cetuximab, l’altro FOLFIRI in combinazione con bevacizumab. Sebbene l’endpoint primario dello studio non sia stato raggiunto, con una differenza del tasso di risposta globale di solo il 4% tra i due gruppi di trattamento, si è registrato un beneficio di sopravvivenza globale di 3,7 mesi (HR=0,77; valore p=0,017) nel gruppo di trattamento Erbitux® (cetuximab, n=297).
Nella sua presentazione all’ASCO GI di San Francisco nel gennaio 2014, il PD Dr. med. Sebastian Stintzing, Monaco, ha fornito informazioni sulla valutazione dei diversi sottogruppi. In questa analisi, è stato studiato l’effetto di diverse mutazioni tumorali nella catena di segnalazione dell’EGFR. La popolazione di pazienti è stata analizzata per le mutazioni KRAS (esone 2,3 e 4), NRAS (esone 2,3 e 4), BRAF e PIK3CA e sono stati considerati i risultati di ciascuno dei due bracci di trattamento sul tasso di risposta globale, sulla sopravvivenza libera da progressione e sulla sopravvivenza globale.
La suddivisione dei risultati per tipo di mutazione ha anche mostrato, come nell’analisi complessiva, che i bracci di trattamento non differivano significativamente nel tasso di risposta globale e nella sopravvivenza libera da progressione e che i pazienti traevano benefici comparabili dai trattamenti. “Ma se guardiamo ai risultati di sopravvivenza globale in tutti i tipi RAS wild, vediamo un chiaro vantaggio della terapia combinata di chemioterapia FOLFIRI e cetuximab”, ha sottolineato il dottor PD Stintzig. Confrontando i due bracci di trattamento, i pazienti del gruppo cetuximab beneficiano di un prolungamento della sopravvivenza globale di altri 7,5 mesi, con un hazard ratio di 0,7 (Fig. 1).
La differenza tra la sopravvivenza mediana di 33,1 mesi rispetto a 25,6 mesi è statisticamente significativa con un valore p di 0,011. Il motivo per cui i pazienti traggono un chiaro beneficio in termini di sopravvivenza globale con cetuximab, ma questo non vale per la sopravvivenza libera da progressione, non è ancora chiaro.
“Per i pazienti con un tumore mutato in RAS, non è stata dimostrata alcuna superiorità per nessuno dei bracci di trattamento”, ha proseguito il dottor Stintzing. Come già dimostrato nelle analisi precedenti, questo conferma ancora una volta che lo stato di mutazione RAS è una chiave importante per l’adattamento del trattamento nel mCRC.
Esaminando il sottogruppo di pazienti con tumori BRAF-mutati, sono stati osservati risultati comparabili in termini di tasso di risposta globale, sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale. La situazione è simile per il trattamento delle mutazioni PIK3CA: Non ci sono state differenze statisticamente significative tra le due terapie combinate in termini di tasso di risposta globale e di sopravvivenza. La sopravvivenza libera da progressione era più lunga per le mutazioni PIK3CA nel braccio di trattamento con bevacizumab, ma anche questo risultato non era statisticamente significativo.
I risultati della nuova analisi di sottogruppo possono essere riassunti come segue:
- Chiarire lo stato di mutazione RAS (KRAS e NRAS) è fondamentale per un’adeguata selezione del trattamento nei pazienti con mCRC prima della terapia.
- I pazienti di tutti i tipi RAS wild hanno avuto un beneficio di sopravvivenza clinicamente rilevante quando il trattamento di prima linea consisteva in una combinazione di cetuximab più chemioterapia FOLFIRI.
- L’effetto sulla sopravvivenza globale è stato paragonabile sia per cetuximab che per bevacizumab nei pazienti con tumori BRAF o PIK3CA-mutati.
Novità dallo studio OPUS e CECOG/CORE2
A San Francisco sono stati presentati anche i nuovi risultati dello studio OPUS. Lo studio OPUS è uno studio di fase II che ha analizzato l’efficacia di cetuximab in combinazione con la chemioterapia FOLFOX4 rispetto alla monoterapia con FOLFOX4. È stato dimostrato che i pazienti con mCRC con tumore di tipo RAS selvaggio traggono un beneficio significativo dalla terapia di prima linea con cetuximab [1]. Questo vale sia per il tasso di risposta che per la sopravvivenza libera da progressione. Il tasso di risposta della terapia combinata con cetuximab è stato del 61,1%, significativamente più alto rispetto al tasso della sola chemioterapia con il 30,4%, la differenza era statisticamente significativa. Anche l’esito della sopravvivenza libera da progressione era significativamente migliore a favore della terapia combinata, con 12 vs. 5,8 mesi (HR=0,43; p=0,018). Al contrario, i pazienti che presentano una mutazione KRAS o NRAS non traggono beneficio dall’aggiunta di cetuximab al FOLFOX4. Per massimizzare i benefici per i pazienti, gli autori raccomandano di somministrare la terapia combinata ai pazienti con tumori di tipo selvaggio, ma non se hanno una mutazione. Tuttavia, a causa del numero ridotto di pazienti, sono necessari ulteriori studi per convalidare i risultati.
Anche le analisi dello stato di mutazione dello studio CECOG/CORE2 confermano la sua importanza nel trattamento di prima linea nel mCRC: i pazienti RAS wild-type trattati con la terapia combinata di FOLFOX4 e cetuximab (sia settimanalmente che ogni due settimane) hanno avuto un aumento significativo della sopravvivenza globale di 28,5 mesi rispetto ai 16,3 mesi dei pazienti RAS mutati (HR=0,43; p=0,0199) [2]. Tuttavia, i risultati relativi al tasso di risposta globale e alla sopravvivenza libera da progressione non hanno raggiunto la significatività statistica.
Fonte: “Sessione di abstract orali: tumori del colon e del retto” Simposio ASCO GI – Gastrointestinal Cancers, 16-18 gennaio 2014, San Francisco.
Letteratura:
- Tejpar S, et al: Effetto delle mutazioni KRAS e NRAS sui risultati del trattamento nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) trattati in prima linea con cetuximab più FOLFOX4: nuovi risultati dello studio OPUS. Poster LBA444, presentato all’ASCO GI 2014, San Francisco.
- Brodowicz T, et al: FOLFOX4 più cetuximab somministrato settimanalmente o ogni due settimane nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) KRAS e NRAS wild-type (wt). Poster LBA391, presentato all’ASCO GI 2014, San Francisco.
InFo Oncologia & Ematologia 2014; (2)1: 21-22
