Novos dados sobre o tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastásico foram apresentados na ASCO GI em São Francisco. As análises post-hoc confirmam consistentemente que o estado da mutação RAS é um componente importante na decisão terapêutica e deve definitivamente ser esclarecido.
Novos resultados em sub-análises do estado de mutação dos tumores metastáticos do cancro colorrectal (mCRC) do FIRE-3, o estudo OPUS e também o estudo CECOG/CORE2 levam a medicina mais um passo em direcção a um tratamento personalizado do mCRC.
Benefício de sobrevivência com cetuximab em tipo selvagem RAS
O ensaio FIRE-3 foi o primeiro ensaio de fase III frente a frente para testar os anticorpos cetuximab e bevacizumab um contra o outro. A população de doentes consiste em doentes com KRAS com mCRC que receberam tratamento de primeira linha. O principal ponto final do estudo é a taxa de resposta global. Um total de 592 pacientes foram tratados em 150 centros entre 2007 e 2012. A aleatorização foi 1:1 em dois braços de tratamento: um de quimioterapia FOLFIRI mais cetuximab, o outro FOLFIRI em combinação com bevacizumab. Embora o ponto final primário do estudo não tenha sido alcançado, com uma diferença global da taxa de resposta de apenas 4% entre os dois grupos de tratamento, houve um benefício de sobrevivência global de 3,7 meses (HR=0,77; p=0,017) no grupo de tratamento Erbitux® (cetuximab, n=297).
Na sua palestra no ASCO GI em São Francisco em Janeiro de 2014, o PD Dr. Sebastian Stintzing, Munique, forneceu agora informações sobre a avaliação dos diferentes subgrupos. Nesta análise, foi investigado o efeito de diferentes mutações tumorais na cadeia de sinalização do EGFR. A população de doentes foi analisada para KRAS (exon 2,3 e 4), NRAS (exon 2,3 e 4), mutações BRAF e PIK3CA e foram considerados os resultados de cada um dos dois braços de tratamento sobre a taxa de resposta global, sobrevivência sem progressão e sobrevivência global.
A divisão dos resultados por tipo de mutação também mostrou, como na análise global, que os braços de tratamento não diferiram significativamente na taxa de resposta global e de sobrevivência sem progressão e que os pacientes beneficiaram comparativamente dos tratamentos. “Mas se olharmos para os resultados globais de sobrevivência em todos os tipos selvagens de RAS, vemos uma clara vantagem da terapia combinada de quimioterapia FOLFIRI e cetuximab”, sublinhou o PD Dr. Stintzig. Comparando os dois braços de tratamento, os pacientes do grupo cetuximab beneficiam de um prolongamento da sobrevivência global por mais 7,5 meses e isto com uma relação de perigo de 0,7 (Fig. 1).
A diferença entre a sobrevivência média de 33,1 vs. 25,6 meses é estatisticamente significativa com um p-valor de 0,011. A razão pela qual os doentes beneficiam claramente em relação à sobrevivência global sob cetuximab, mas isto não se aplica à sobrevivência sem progressão, ainda não é clara; há necessidade de mais investigação aqui.
“Para pacientes com um tumor mutado por RAS, não foi demonstrada superioridade para nenhum dos braços de tratamento”, continuou o Dr. Stintzing. Como já demonstrado em análises anteriores, isto confirma novamente que o estado de mutação RAS é uma chave importante para o tratamento adequado em mCRC.
Olhando para o subgrupo de doentes com tumores mutantes de BRAF, foram vistos resultados comparáveis em termos de taxa de resposta global, sobrevivência sem progressão e sobrevivência global. A situação é semelhante para o tratamento das mutações PIK3CA: Não houve diferenças estatisticamente significativas nas duas terapias de combinação em termos de taxa de resposta global e de sobrevivência. A sobrevivência sem progressão foi mais longa para mutações PIK3CA no braço de tratamento com bevacizumab, mas este resultado também não foi estatisticamente significativo.
Os resultados da análise do novo subgrupo podem ser resumidos como se segue:
- A clarificação do estado da mutação RAS(KRAS e NRAS) é fundamental para uma selecção adequada do tratamento em doentes com mCRC antes do tratamento.
- Os pacientes de todos os tipos selvagens RAS tinham um benefício de sobrevivência clinicamente relevante quando o tratamento de primeira linha consistia numa combinação de cetuximab mais quimioterapia FOLFIRI.
- O efeito na sobrevivência global foi comparável tanto para o cetuximab como para o bevacizumab em doentes com tumores mutantes de BRAF- ou PIK3CA.
Notícias do estudo OPUS e CECOG/CORE2
Novos resultados do estudo OPUS foram também apresentados em São Francisco. O estudo OPUS é um estudo de fase II que investigou a eficácia do cetuximab em combinação com a quimioterapia FOLFOX4 em comparação com a monoterapia com FOLFOX4. Foi demonstrado que os doentes com mCRC com estatuto de tumor do tipo selvagem RAS beneficiam significativamente da terapia de primeira linha com cetuximab [1]. Isto aplica-se tanto à taxa de resposta como à sobrevivência sem progressão. A taxa de resposta da terapia combinada com cetuximab foi de 61,1%, significativamente superior à taxa de quimioterapia apenas com 30,4%, a diferença foi estatisticamente significativa. O resultado da sobrevivência sem progressão foi também significativamente melhor a favor da terapia combinada com 12 vs. 5,8 meses (HR=0,43; p=0,018). Em contraste, os pacientes que têm uma mutação KRAS ou NRAS não beneficiam da adição de cetuximab ao FOLFOX4. Para maximizar o benefício do paciente, os autores recomendam a administração da terapia combinada a pacientes com tumores do tipo selvagem, mas não se estes tiverem uma mutação. Contudo, devido ao pequeno número de pacientes, são necessários mais estudos para validar os resultados.
As análises do estado de mutação do ensaio CECOG/CORE2 também confirmam a sua importância no tratamento de primeira linha em mCRC: os doentes do tipo selvagem RAS tratados com terapia combinada de FOLFOX4 e cetuximab (semanal ou quinzenalmente) tiveram um aumento significativo na sobrevivência global de 28,5 vs. 16,3 meses em doentes com mutação RAS (HR=0,43; p=0,0199) [2]. No entanto, os resultados relativos à taxa de resposta global e à sobrevivência sem progressão não atingiram significado estatístico.
Fonte: “Sessão Oral Abstracta: Cânceres do Cólon e Rectum” ASCO GI – Gastrointestinal Cancers Symposium, 16-18 Janeiro 2014, São Francisco
Literatura:
- Tejpar S, et al.: Effect of KRAS and NRAS mutations on treatment outcomes in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated first-line with cetuximab plus FOLFOX4: New results from the OPUS-study. Cartaz LBA444, apresentado na ASCO GI 2014, São Francisco.
- Brodowicz T, et al: FOLFOX4 mais cetuximab administrado semanalmente ou de duas em duas semanas no tratamento de primeira linha de doentes com KRAS e NRAS tipo cancro colorrectal metastático (wt) (mCRC). Poster LBA391, apresentado na ASCO GI 2014, São Francisco.
InFo Oncologia & Hematologia 2014; (2)1: 21-22
