I tumori "borderline resectable" come sfida specifica

All’ASCO-GI di San Francisco, uno dei temi era l’adenocarcinoma pancreatico. I cosiddetti tumori “borderline resectable” sono stati di particolare interesse. Si può discutere se la chirurgia primaria sia effettivamente utile in questo caso o se la chemioterapia neoadiuvante e la chemioradioterapia possano offrire dei vantaggi. Inoltre, è stato tracciato il progresso delle combinazioni citotossiche e sono state identificate le possibili vie di ricerca future.

(ag) Il termine “borderline resectable” è stato utilizzato per la prima volta dal National Comprehensive Cancer Network (NCCN) nel 2006 per caratterizzare un gruppo specifico di pazienti, ossia quelli con adenocarcinoma pancreatico localizzato e ad alto rischio di margine di resezione positivo e di fallimento precoce della terapia con resezione de novo. Nel 2008 è seguita una conferenza di consenso con l’obiettivo di standardizzare la diagnosi e la terapia di questo specifico gruppo di pazienti. Tuttavia, non è ancora stato trovato un algoritmo multimodale ottimale.

In linea di principio, “borderline resectable” significa che c’è evidenza di un coinvolgimento venoso o arterioso da lieve a moderato. In un tumore completamente resecabile, questo coinvolgimento è assente; in un tumore non resecabile, è più pronunciato.

La chirurgia come terapia primaria?

“Mentre la resezione chirurgica primaria seguita da chemioterapia adiuvante (e talvolta da radiazioni) è attualmente lo standard di cura per i pazienti con tumori potenzialmente resecabili, le prove suggeriscono che questa strategia non funziona particolarmente bene per i tumori che coinvolgono la vascolarizzazione mesenterica”, ha detto Matthew H. G. Katz, MD, Texas. In un’analisi retrospettiva di 279 pazienti con cancro al pancreas sottoposti a pancreatectomia de novo, Yamada et al. hanno scoperto che il numero di pazienti con cancro al pancreas sottoposti a pancreatectomia de novo era superiore al numero di pazienti sottoposti a pancreatectomia de novo. ha notato un aumento dei linfonodi e dei margini di resezione positivi, nonché una diminuzione della sopravvivenza dei pazienti con tumori che coinvolgevano la vena porta, l’arteria epatica o l’arteria mesenterica superiore (visti prima dell’intervento sulle immagini). “La sopravvivenza dei pazienti con malattia resecabile è stata di 24,4 mesi, mentre quella dei pazienti con coinvolgimento della vena porta è stata di 14,9 mesi e quella dei pazienti con coinvolgimento dell’arteria mesenterica superiore di 12,8 mesi [1]”, ha spiegato Katz. “Anche altri studi confermano la prognosi sfavorevole della chirurgia come opzione di trattamento primario in questa popolazione specifica, motivo per cui la somministrazione di chemioterapia sistemica e chemioradioterapia prima della pancreatectomia sembra ragionevole”.

In particolare, questa strategia offre i seguenti vantaggi:

Promozione precoce di una terapia sistemica efficace contro un tipo di cancro in cui la diffusione della malattia micrometastatica è ubiquitaria.
Potenziale di miglioramento del tasso di resezioni chirurgiche R0
Migliore stato funzionale del paziente al momento della terapia
Selezione dei pazienti con biologia tumorale favorevole per lo studio di resezione
Migliore ossigenazione del tumore e distribuzione del farmaco per la chemioradioterapia
Campi di radiazione più piccoli (rispetto al setting adiuvante), con conseguente minore tossicità.

Domande aperte

La strategia neoadiuvante garantisce quindi che tutti i pazienti che si sottopongono successivamente alla chirurgia siano trattati secondo un concetto multimodale. Secondo Katz, diversi studi, per lo più retrospettivi, hanno dimostrato che i pazienti con un tumore “borderline resectable” traggono beneficio da una precedente chemioterapia sistemica e/o chemioradiografia, o che i tassi di sopravvivenza migliorano [2]. Tuttavia, la grande variabilità all’interno di questi studi in termini di caratteristiche dei pazienti, modalità di trattamento, algoritmi e calcolo degli esiti non consente una conferma definitiva e lascia alcune domande senza risposta, ad esempio quali sono attualmente gli agenti citotossici e le strategie di radioterapia ottimali. E per quanto tempo devono essere applicate. Sono stati osservati tassi di risposta clinica incoraggianti con 5-fluorouracile, leucovorin, irinotecan e oxaliplatino (FOLFIRINOX) nel contesto preoperatorio [3]. La somministrazione nell’arco di quattro-sei mesi, come generalmente raccomandato in ambito adiuvante, è obbligatoria o utile per la chemioterapia sistemica prima della pancreatectomia? “Sono urgentemente necessari studi prospettici per stabilire uno standard e chiarire i problemi”, conclude Katz.

Terapia sistemica – Dove porta il percorso?

Eileen E. O’Reilly, MD, New York, ha fatto riferimento anche allo studio di Conroy [3], che ha confrontato il 5-fluorouracile, leucovorina, irinotecan e oxaliplatino (FOLFIRINOX) con la gemcitabina come terapia di prima linea per i pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico di grado 0-1. La combinazione FOLFIRINOX ha mostrato una migliore sopravvivenza globale (11,1 vs. 6,8 mesi, p<0,001), sopravvivenza libera da progressione (6,4 vs. 3,3 mesi, p<0,001) e risposta tumorale (31,6 vs. 9,4%, p<0,01). Secondo O’Reilly, questi risultati hanno portato a includere FOLFIRINOX nella terapia standard per l’adenocarcinoma pancreatico metastatico. Come accennato, la combinazione è in fase di studio anche nel contesto localmente avanzato, non resecabile, borderline resectable e adiuvante. L’entusiasmo è stato in qualche modo smorzato dall’aumento delle tossicità rispetto alla gemcitabina “a singolo agente”.

“Recentemente, von Hoff et al. hanno presentato i risultati di uno studio randomizzato di fase III [4]. Analogamente ai risultati dello studio FOLFIRINOX, la combinazione di paclitaxel legato all’albumina (nab-paclitaxel) più gemcitabina ha mostrato tassi di sopravvivenza e di risposta significativamente migliori rispetto alla sola gemcitabina, e anche in questo caso si sta studiando l’uso in altri contesti, ad esempio nelle forme avanzate. Questo avviene in parte in combinazione con altri nuovi agenti”, ha spiegato O’Reilly. “Attualmente, quindi, sono disponibili due opzioni citotossiche standard per la terapia dell’adenocarcinoma pancreatico non trattato, anche se FOLFIRINOX sembra avere prestazioni leggermente migliori come trattamento iniziale in termini di sopravvivenza globale, ma la combinazione di nab-paclitaxel più gemcitabina sembra più adatta per una popolazione più ampia. In ogni caso, il paziente deve essere informato su entrambe le opzioni e i profili di tossicità e di somministrazione delle due terapie devono essere confrontati per il singolo caso. Tuttavia, solo quando verranno identificati biomarcatori specifici della malattia che confermeranno una migliore risposta di una determinata popolazione a uno dei due regimi, emergeranno approcci personalizzati [5]”.

Caratteristiche molecolari e genomiche

L’adenocarcinoma pancreatico è caratterizzato da quattro mutazioni oncogene principali in KRAS, SMAD4, p53 e TGF-beta, che non sono ancora state sfruttate terapeuticamente. Secondo O’Reilly, c’è ancora un grande bisogno di ricerca in questo settore. In un piccolo sottogruppo di pazienti con una mutazione BRCA1, BRCA2 o BRAC2(PALB2), la terapia a base di platino e l’inibizione di PARP possono avere un ruolo [6, 7]. Tuttavia, questi approcci sono ancora puramente sperimentali.

Un barlume di speranza all’orizzonte?

“Per riassumere: Negli ultimi anni, diverse combinazioni citotossiche sono state aggiunte al trattamento standard dell’adenocarcinoma pancreatico avanzato e attualmente vengono integrate nella terapia di tutti gli stadi della malattia. Esistono nuovi approcci per integrare queste combinazioni citotossiche con bersagli molecolari e per testare opzioni immunoterapeutiche. Alcune di queste sono molto promettenti”, conclude O’Reilly.

Fonte: “Cancro del pancreas”, Sessione generale 5 del Simposio ASCO GI -Gastrointestinal Cancers, 16-18 gennaio 2014, San Francisco.