La sua eterogeneità ha portato a considerare l’asma come un termine ombrello piuttosto che una malattia a sé stante. Comprende diversi aspetti e caratteristiche che possono sovrapporsi, rendendo difficile la gestione dell’asma e richiedendo una fenotipizzazione accurata. Ma attenzione: una volta che un fenotipo è stato diagnosticato, non rimane necessariamente fisso nella pietra – può cambiare nel corso della vita.
Oggi si fa una distinzione di base in base all’estensione dell’infiammazione di tipo 2 e si distingue tra asma T2-alto e T2-basso. Il Prof. Dr. Fabio L.M. Ricciardolo, Dipartimento di Asma Grave e Malattie Rare del Polmone, Ospedale Universitario San Luigi Gonzaga, Torino, e colleghi [1] scrivono che diversi fenotipi sono subordinati a ciascuna di queste due forme.
La classificazione dei fenotipi di asma in T2-alto e T2-basso si basa attualmente sulla predisposizione atopica e su almeno uno dei biomarcatori immunoglobulina E (IgE) sierica elevata, livelli elevati di ossido nitrico esalato frazionato (FeNO) ed eosinofilia nel sangue (B-EOS) e/o nell’espettorato (S-EOS).
Asma T2-alto
I fenotipi T2-high hanno una risposta immunitaria-infiammatoria comune guidata dai linfociti Th2 (immunità adattativa) e dalle ILC (cellule linfoidi innate) del gruppo 2 (ILC2, immunità innata). I tratti distintivi dell’infiammazione T2 sono le citochine T2 come IL-5, IL-4, IL-13, IL-9, prostaglandina D2 (PGD2) ed eosinofili, la cui elevata espressione può essere rilevata nelle vie aeree (lume o parete bronchiale) e nel sangue periferico dei pazienti. Infatti, il termine asma eosinofila è sinonimo di asma T2-alta, comprende sia fenotipi allergici che non allergici e colpisce circa il 50% dei pazienti con asma grave.
L’asma allergica si sviluppa dopo l’esposizione a vari aeroallergeni che causano l’attivazione delle cellule dendritiche (DC). Le DC nello strato subepiteliale agiscono come cellule presentanti l’antigene e possono riconoscere ed elaborare gli allergeni. Non appena si attivano, si verifica la cosiddetta fase precoce e poi tardiva della reazione allergica.
Oltre all’infiammazione delle vie aeree, l’asma T2-alta è accompagnata da cambiamenti strutturali delle vie aeree (rimodellamento). Questi cambiamenti includono la metaplasia delle cellule calice, che porta ad un aumento della produzione di muco e alla conseguente formazione di tappi di muco. Uno studio recente ha dimostrato che le vie respiratorie dei pazienti con asma grave e infiammazione T2 presentano un aumento dei tappi di muco, con gli eosinofili che svolgono un ruolo chiave nella formazione dei tappi.
Asma allergica ad esordio precoce
I fattori scatenanti e i sintomi tipici dell’asma infantile sono gli allergeni e altri stimoli ambientali come le infezioni virali, gli agenti inquinanti, gli agenti ossidanti e il fumo di sigaretta. Questo provoca una cascata immunitaria e infiammatoria, che è responsabile della broncocostrizione acuta. Questa asma ad esordio precoce (EOA) è solitamente caratterizzata da atopia con presenza di IgE allergene-specifiche circolanti ed è caratterizzata dalla cosiddetta “marcia atopica”, che è una progressione dalla dermatite atopica alla rinite allergica e all’asma.
L’EOA può durare tutta la vita. Gli studi che hanno esaminato i fattori determinanti di questa persistenza hanno indicato il fumo materno durante la gravidanza, le infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori, l’atopia, il respiro affannoso causato da infezioni da rhinovirus e l’eosinofilia nel sangue nella prima infanzia come fattori di rischio per la riduzione della funzione polmonare, l’asma e l’asma grave nell’infanzia, nell’adolescenza e nella giovane età adulta.
Asma non allergica ad insorgenza tardiva
L’asma non allergica inizia in età adulta e può essere definita come asma a esordio tardivo (LOA). Come l’asma allergica, anche la LOA è caratterizzata da una marcata firma immunitaria e infiammatoria T2 ed è caratterizzata dall’assenza di atopia e della conseguente segnalazione delle IgE.
La LOA può manifestarsi in diversi gradi di gravità, con la forma grave che porta a una peggiore funzione polmonare, a un’ostruzione più grave delle vie aeree e a un aumento dell’eosinofilia nonostante il trattamento con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria (ICS), scrivono gli autori. Concentrazioni elevate di ILC2 sono state trovate nelle vie aeree e nel sangue periferico di pazienti con asma grave non allergica, caratterizzata da eosinofilia incontrollata nell’espettorato e resistenza agli steroidi, indicando un meccanismo che probabilmente coinvolge l’IL-33.
Asma analgesica
La malattia respiratoria esacerbata da aspirina (AERD) si verifica in stretta associazione con i sintomi respiratori che si sviluppano rapidamente dopo l’assunzione di analgesici come l’acido acetilsalicilico o un inibitore non steroideo della cicloossigenasi-1 (COX-1). Le reazioni ai FANS, l’asma e i polipi nasali sono caratteristiche della sindrome (triade di Samter). Sia negli adulti che nei bambini, l’asma allergica o la rinite allergica possono manifestarsi prima dell’ipersensibilità analgesica, ma l’AERD non è considerata una malattia allergica in quanto non produce anticorpi IgE specifici. Circa l’8-26% dei pazienti con CRS e polipi nasali presenta contemporaneamente AERD, mentre la prevalenza è di circa il 7% in tutti i pazienti con asma e due volte più alta nei pazienti con asma grave.
Asma T2-bassa
L’asma T2-basso comprende tutte le forme di asma senza le caratteristiche dell’asma T2-alto. In base al profilo infiammatorio delle vie aeree, si distingue tra asma neutrofila (neutrofilia dell’espettorato con bassa eosinofilia), mista (alta neutrofilia dell’espettorato ed eosinofilia) e paucigranulocitica (bassa neutrofilia dell’espettorato ed eosinofilia). L’asma a bassa T2 può variare in termini di gravità, con i fenotipi misti e neutrofili che tendono ad avere una maggiore gravità e tassi di esacerbazione. Attualmente non esistono molecole convalidate come biomarcatori, anche se gli studi con campioni di sangue/vie aeree di pazienti asmatici mostrano risultati incoraggianti, secondo il Prof. Ricciardolo e colleghi.
Le cause dell’infiammazione neutrofila delle vie aeree comprendono le infezioni batteriche e virali, e queste ultime sono la causa delle esacerbazioni dell’asma. Nei pazienti con infiammazione neutrofila è stata osservata una maggiore frequenza di esacerbazioni e una maggiore incidenza di CRS e infezioni virali.
Nei pazienti asmatici esposti a dosi elevate di ICS e/o al trattamento a lungo termine con corticosteroidi orali (OCS), l’uso di corticosteroidi può portare a un fenotipo non eosinofilo. Tuttavia, gli studi hanno rilevato che i pazienti con un fenotipo molecolare, compresi i pazienti con asma eosinofila grave, avevano una maggiore probabilità di assumere OCS rispetto ai pazienti con un fenotipo molecolare neutrofilo. Inoltre, diversi studi di biopsia bronchiale hanno mostrato uno stato neutrofilo ridotto o stabile dopo il trattamento con corticosteroidi.
Asma del fumatore
Il fumo di tabacco può innescare processi patogenetici e portare a un fenotipo associato a una serie di caratteristiche: deterioramento accelerato della funzione polmonare, scarso controllo dell’asma, esacerbazioni più frequenti, qualità di vita inferiore, tassi di ospedalizzazione più elevati e un rischio maggiore di comorbidità come il cancro. È stato riferito che l’asma nei fumatori è associata a una bassa infiammazione T2.
La resistenza agli steroidi associata al fumo e l’esclusione dei fumatori con asma dalla maggior parte degli studi clinici rappresentano una sfida importante nel trattamento di questo fenotipo.
Asma indotta dall’obesità
L’asma indotta dall’obesità ha solitamente una forma grave, in cui i pazienti sono spesso resistenti agli steroidi. I cambiamenti nelle caratteristiche cliniche e funzionali, come l’iperreattività delle vie aeree (AHR), possono essere migliorati dalla perdita di peso. L’obesità è una condizione patologica caratterizzata da un’infiammazione sistemica che coinvolge i macrofagi. Si ritiene che i macrofagi siano responsabili dell’infiammazione del tessuto adiposo, che porta al rilascio di TNF-α, leptina e IL-6 nel sangue. Il 62% dei pazienti obesi affetti da asma presenta livelli plasmatici di IL-6 bassi. Uno studio ha dimostrato che alti livelli di IL-6 erano associati ad asma grave e a disturbi metabolici in pazienti obesi e non obesi.
Asma nelle persone anziane
L’asma legata all’età è presente quando la malattia si manifesta per la prima volta dopo i 65 anni. Questi pazienti hanno un tasso di morbilità e mortalità più elevato. Le ragioni sono molteplici, tra cui le comorbidità, l’inadeguata consapevolezza dei sintomi dell’asma, il potenziale declino cognitivo e gli effetti avversi della polifarmacoterapia. I processi di invecchiamento che modificano la struttura e la fisiologia dei polmoni hanno anche un effetto sull’asma e sul suo sviluppo. I cambiamenti legati all’età includono il restringimento delle vie aeree periferiche, la dilatazione alveolare, l’aumento della rigidità della parete toracica, la riduzione della forza dei muscoli respiratori e la riduzione della funzione polmonare. L’esatta fisiopatologia di questo fenotipo non è chiara, il che rende il suo trattamento molto difficile, scrivono gli autori. Sono necessari ulteriori studi per chiarire la possibile connessione con la resistenza ai corticosteroidi nei pazienti asmatici più anziani.
Asma in postmenopausa
Una percentuale maggiore di ragazzi è colpita dall’asma durante l’infanzia. Questo cambia in età adulta, dove la percentuale di donne è più alta. Oltre ai fattori genetici, questo sviluppo è attribuito anche agli ormoni: Elevate concentrazioni di estrogeni e progesterone possono modulare l’espressione e l’attività delle cellule immunitarie, delle citochine infiammatorie e dei glucocorticoidi, il che porta all’induzione di una reazione Th2 con eosinofili e a un aumento della FeNO nella fase premestruale. È probabile che questo contribuisca alla gravità e al peggioramento dei sintomi dell’asma, delle esacerbazioni e dei ricoveri ospedalieri durante le mestruazioni, la perimenopausa e la gravidanza.
Gli studi sull’asma in menopausa hanno evidenziato un aumento del rischio di asma nelle donne magre che assumono la terapia ormonale sostitutiva, nonché una riduzione della funzione polmonare e un aumento dei sintomi dell’asma nelle donne in postmenopausa rispetto alle pazienti in premenopausa. Sono necessarie ulteriori ricerche per indagare i meccanismi interni dell’asma in postmenopausa.
Sovrapposizione dei fenotipi
L’identificazione del fenotipo dell’asma è fondamentale per il trattamento della malattia, spiegano il Prof. Ricciardolo et al. Tuttavia, più vie di segnalazione molecolare possono essere intrecciate e sovrapporsi tra diversi fenotipi, il che può portare a esiti clinici inaspettati. Diversi studi hanno fornito prove di un’interazione tra percorsi che in precedenza si pensava fossero reciprocamente esclusivi (Fig. 1).
In uno studio, la sovrapposizione è stata osservata in >70% dei pazienti, con combinazioni di fenotipi T2-correlati, non-T2-correlati e misti T2/non-T2 legati all’infiammazione, con l’ultimo gruppo che ha avuto gli esiti clinici peggiori. Sono state rilevate sovrapposizioni del fenotipo T2 in varie combinazioni di sottotipi allergici, eosinofili e T2-alto. Il fenotipo allergico è stato il fenotipo singolo più comune, ma anche quello che più frequentemente si è verificato contemporaneamente ad altri fenotipi. L’EOA e le allergie persistenti sono state associate al rischio più elevato di sviluppare la BPCO, mentre la LOA e le allergie sono state associate a un rischio più elevato di multimorbilità, tra cui diabete, obesità e malattie cardiovascolari.
L’asma e le comorbilità correlate possono avere meccanismi molecolari comuni, esposizioni comuni o predisposizioni genetiche comuni, ipotizzano gli autori. Le comorbidità (BPCO, GERD, malattie cardiovascolari), che di solito sono associate a una firma di infiammazione T2 bassa, possono quindi svilupparsi anche nei pazienti con uno stato T2 inizialmente alto.
I cambiamenti e la possibile evoluzione verso un fenotipo diverso possono comportare uno scarso controllo clinico, insensibilità agli steroidi e peggioramento della gravità. Quando definiscono il fenotipo dell’asma in base agli attuali biomarcatori, i medici dovrebbero quindi essere più cauti e cercare anche le sovrapposizioni tra i diversi fenotipi, soprattutto nei pazienti asmatici insensibili agli steroidi e difficili da trattare, concludono i ricercatori.
Letteratura:
- Ricciardolo FLM, Guida G, Bertolini F, et al: Sovrapposizione di fenotipi nella storia naturale dell’asma. European Respiratory Review 2023; 32: 220201; doi: 10.1183/16000617.0201-2022.
InFo PNEUMOLOGIA & ALLERGOLOGIA 2024; 6(1): 36-38
