Gli agonisti del recettore GLP-1 (RA) sono utilizzati nella terapia dei pazienti diabetici dal 2005. Per i pazienti, la loro introduzione è stata una pietra miliare, in quanto i GLP-1 RA hanno il grande vantaggio di ridurre il peso* e di avere un basso rischio di ipoglicemia intrinseca. Allo stesso modo, gli effetti cardioprotettivi la rendono un’arma preziosa contro il diabete mellito. Presto sarà possibile anche l’applicazione orale per la prima volta.
Nel frattempo, nella terapia antidiabetica sono disponibili diverse classi di sostanze per ogni fattore fisiopatologico. Da questo, si può selezionare in modo specifico il farmaco antidiabetico più vantaggioso per determinate patologie aggiuntive. Per esempio, se un paziente ha già subito un infarto del miocardio o ha un profilo di rischio elevato per un infarto, o se ha un danno agli organi terminali, questo influenzerà la scelta della terapia antidiabetica. Inoltre, gli effetti sinergici possono essere sfruttati con combinazioni di farmaci, come la combinazione di agonisti del recettore GLP-1 con l’insulina. Gli effetti sinergici di questa combinazione includono
- Riduzione dell’HbA1c
- Riduzione del peso
- riduzione della dose di insulina
- minor rischio di ipoglicemia
Il GLP-1 (peptide glucagone-simile 1) è un “jack-of-all-trades”, come ha spiegato il Dr. Stefan Fischli dell’Ospedale Cantonale di Lucerna: non è solo un ormone che abbassa gli zuccheri nel sangue, ma porta anche alla secrezione di insulina. In genere è dipendente dal glucosio, il che significa che l’insulina viene secreta solo quando i livelli di glucosio sono elevati. Quando è profondo, questo non accade. “E questo, ovviamente, è uno dei grandi vantaggi degli agonisti del recettore GLP-1: non ci si deve preoccupare dell’ipoglicemia e non si devono formare i pazienti in modo specifico, ad esempio, sulla guida e sul traffico stradale”. Altri vantaggi includono la riduzione della secrezione di glucagone e la stimolazione della sintesi di insulina, tra gli altri. (Fig. 1). Un GLP-1 RA può essere somministrato anche nell’insufficienza renale avanzata (GFR <30 ml/min).
Attualmente esiste un gran numero di preparati GLP-1 sul mercato. Il consiglio del Dr. Fischli per i colleghi: guardare i preparati dal punto di vista dell’emivita. Esistono preparati che possono essere applicati quotidianamente (exenatide, liraglutide, lixisenatide) e settimanalmente (exenatide LAR, dulaglutide, semaglutide). A seconda dell’emivita, anche il meccanismo d’azione varia in qualche modo. “Puoi ricordare: Più breve è l’emivita, più viene inibito lo svuotamento gastrico e più vengono influenzati i livelli di glucosio nel sangue postprandiale”. I preparati settimanali hanno naturalmente un’emivita molto più lunga; tutti questi preparati determinano un maggiore abbassamento della glicemia a digiuno, ma non influenzano altrettanto i valori postprandiali. Inoltre, alcuni preparati possono essere combinati con l’insulina: Exenatide, liraglutide, lixisenatide e semaglutide sono combinazioni ufficialmente approvate secondo la SL.
Confronto con altri farmaci antidiabetici
Nella scelta del farmaco antidiabetico, le linee guida raccomandano di farsi guidare dalle malattie concomitanti del paziente e, sempre più spesso, anche dai benefici aggiuntivi. In assenza di controindicazioni, la metformina è ancora la sostanza di base. Tuttavia, se il paziente è ad alto rischio cardiovascolare o ha una malattia CV consolidata, è consigliabile un agonista del recettore GLP-1 con benefici CV aggiuntivi (liraglutide, semaglutide, dulaglutide) o un corrispondente inibitore SGLT2 (empagliflozin, canagliflozin). Se il paziente presenta insufficienza cardiaca o nefropatia, è indicato un inibitore SGLT2 (empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin). In assenza di tali fattori di rischio, il trattamento può essere incentrato sulla prevenzione dell’ipoglicemia (inibitori DDP-4, inibitori SGLT2, GLP-1-RA) o sulla riduzione del peso* (GLP-1-RA, inibitori SGLT2) (tab. 1).
* I GLP-1-RA non sono indicati per la perdita di peso quando vengono utilizzati come agenti antidiabetici.
Con le varie possibilità di terapie antidiabetiche, bisogna sempre essere consapevoli di ciò che si può ottenere esattamente con un trattamento. Un confronto tra le diverse opzioni (Fig. 2) mostra che con l’insulina come farmaco antidiabetico più forte, è possibile controllare praticamente tutto il diabete, ma al prezzo di un forte aumento di peso. Un GLP-1-RA, invece, ha una riduzione dell’HbA1c più debole, ma comunque discreta, e in più ha un effetto di riduzione del peso. La sulfonilurea, simile alla metformina, ha una riduzione convincente dell’HbA1c, ma è di nuovo associata all’aumento di peso e a un maggior rischio di ipoglicemia. In linea di principio, dice il dottor Fischli, è possibile combinare tutte queste sostanze, ad eccezione degli agonisti del recettore GLP-1 e degli inibitori DDP-4. Da un lato, questa combinazione non è consentita, ma dall’altro non ha senso dal punto di vista fisiopatologico. Attualmente, la combinazione di GLP-1-RA e inibitore SGLT2 non è ancora approvata dal sistema di assicurazione sanitaria.
Arriva il GLP-1 orale
In un nuovo sviluppo, il lancio del primo agonista orale del recettore GLP-1 è stato annunciato per l’autunno 2020. Il principio funzionale: Semaglutide è rivestito con un cosiddetto potenziatore di assorbimento (SNAC). Questo SNAC provoca un aumento locale del pH nell’area della mucosa gastrica, in modo che non venga scomposto. Questo aumento richiede anche una migliore solubilità, in modo che il semaglutide possa essere assorbito attraverso la mucosa gastrica. Solo circa l’1% del semaglutide viene assorbito, il che significa che è necessaria una dose iniziale più elevata. Ma con essa si ottengono gli stessi livelli sierici che con l’applicazione per iniezione. I pazienti che non possono immaginare di iniettarsi regolarmente, hanno quindi la possibilità di accedere ai benefici di questa terapia con l’agonista del recettore GLP-1 somministrato per via orale. Il preparato viene assunto quotidianamente, con acqua a stomaco vuoto, 30 minuti prima della successiva assunzione di cibo. Simile all’assunzione di ormoni tiroidei, come ha spiegato il dottor Fischli.
Fonte: Forum per la Formazione Medica Continua/WebUp “Vento fresco nel nuovo decennio: progressi nella terapia del diabete di tipo 2 grazie agli agonisti del recettore GLP-1”, 16.07.2020; www.fomf.ch/webup/diabetes-mellitus-typ-2-fokus-16-07-20
Letteratura:
- Baggio LL, Drucker DJ: Biologia delle incretine: GLP-1 e GIP. Gastroenterologia 2007; 132: 2131-2157; doi: 10.1053/j.gastro.2007.03.054.
- Adattato da Nathan: Diabetes Care 2009; Kendall: Am J Med 2009; Madsbad: Expert Rev Endocrinol Metab 2009; Richter: Cochrane Database 2009; Inzucchi: Diabetes Care 2015; Aroda: Clin Ther 2012; Meneghini: JCEM 2011; Vasilakou et al: Ann Int Med 2013.
HAUSARZT PRAXIS 2020; 15(8): 21-22 (pubblicato il 16.8.20, prima della stampa).
