Il ruolo dei metodi di stimolazione cerebrale

Se i sintomi depressivi non possono essere alleviati con gli approcci convenzionali, possono essere utili i metodi di stimolazione cerebrale. Questi possono anche essere combinati bene con la farmacoterapia e la psicoterapia.

Nei disturbi depressivi, di solito si presume che gli episodi di malattia possano essere significativamente abbreviati con un trattamento conforme alle linee guida. Per molti pazienti, c’è anche la speranza di guarire e quindi di recuperare la salute e il livello funzionale. Nella realtà clinica, tuttavia, spesso incontriamo pazienti i cui sintomi non possono essere completamente alleviati dal trattamento convenzionale, i cui episodi di malattia sono particolarmente duraturi e cronici.

Resistenza alla terapia o pseudoterapia?

Il successo della terapia è riportato negli studi come risposta (>riduzione del 50% della gravità della depressione) o remissione (punteggi inferiori al cut-off della depressione in scale specifiche, ad esempio >10 punti nella Montgomery Asberg Depression Scale). A seconda del metodo terapeutico, vediamo una risposta al primo trattamento in circa il 50% dei pazienti, mentre circa il 30% raggiunge la remissione. Di conseguenza, in più della metà dei pazienti affetti da depressione, la strategia terapeutica deve essere cambiata non appena diventa evidente che non è possibile ottenere una remissione. La percentuale di coloro che si rimettono a un nuovo trattamento si riduce a ogni fase del trattamento. In questo modo, i medici si trovano di fronte al dilemma di dover cambiare le terapie inefficaci, ma allo stesso tempo le possibilità di remissione diminuiscono con ogni ulteriore fase di trattamento. Complessivamente, si stima che circa il 30% dei pazienti con depressione sviluppi una resistenza al trattamento, ossia non risponda ad almeno due tentativi di terapia antidepressiva di durata e dosaggio sufficienti. Con una prevalenza nell’arco della vita del 16-20%, un numero considerevole di persone si trova di fronte alla cosiddetta resistenza al trattamento della depressione.

È particolarmente importante evitare e riconoscere la cosiddetta resistenza alla pseudoterapia, dovuta a un trattamento inadeguato. La resistenza alla pseudoterapia può verificarsi, ad esempio, quando non vengono apportate modifiche nonostante l’evidenza che un trattamento non è efficace. Non è raro vedere nella pratica clinica pazienti che sono stati trattati con lo stesso antidepressivo allo stesso dosaggio per mesi senza una risposta chiara – o con tecniche di psicoterapia che si sono dimostrate inefficaci per la depressione.

La terapia di stimolazione cerebrale può essere ben combinata

Il trattamento della depressione secondo la linea guida prevede che l’efficacia del trattamento sia verificata più volte a intervalli regolari e più brevi e che il piano di trattamento sia adattato. Per questo, esiste un approccio graduale con diverse opzioni e le migliori prove finora disponibili per l’aumento di un agente antidepressivo primario con il litio. Il moderno trattamento della depressione utilizzerà anche una combinazione di psicoterapia specifica per il disturbo (terapia cognitivo-comportamentale o psicoterapia interpersonale), farmacoterapia ottimizzata e tecniche di stimolazione cerebrale, se appropriate per la depressione da moderata a grave.

Soprattutto nella depressione grave, gli studi hanno dimostrato che il trattamento conforme alle linee guida secondo l’algoritmo ha portato alla remissione significativamente più spesso e più velocemente rispetto al trattamento convenzionale [1,2]. L’aderenza alle raccomandazioni terapeutiche è quindi estremamente importante per il decorso della malattia, soprattutto all’inizio della terapia. Tuttavia, per ragioni economiche, gli studi con la migliore qualità metodologica sono disponibili quasi esclusivamente per la depressione acuta e precoce. La base di prove è eccellente. Tuttavia, pochissimi studi sono in grado di descrivere la situazione in cui si è verificata la resistenza al trattamento con i necessari cambiamenti di strategia. Ciò che conta qui è la combinazione sensata di psicoterapia specifica per il disturbo, farmacoterapia intensificata e tecniche di stimolazione cerebrale. Nel contesto dell’assistenza terziaria, vediamo pazienti che hanno già ricevuto diversi antidepressivi per un periodo sufficientemente lungo e in dosi sufficienti. Tuttavia, non riscontriamo strategie di aumento coerenti con gli antidepressivi triciclici e il litio come standard. Inoltre, pochi pazienti con depressione cronica ricevono i metodi di psicoterapia specifici che hanno la migliore base di evidenza, come il Sistema di Analisi Cognitivo Comportamentale della Psicoterapia (CBASP) e la Terapia Cognitiva Basata sulla Mindfulness (MBCT).

Di norma, offriamo ai pazienti con resistenza avanzata alla terapia un trattamento combinato di psicoterapia specifica per il disturbo, farmacoterapia intensificata e stimolazione cerebrale. Un vantaggio delle tecniche di stimolazione cerebrale (panoramica 1) è la loro eccellente combinabilità con la psicoterapia e la farmacoterapia esistenti.

La terapia elettroconvulsiva (ECT) viene erroneamente screditata

La terapia elettroconvulsiva (ECT) è stata utilizzata nel trattamento di pazienti gravemente malati per 80 anni. Per la TEC abbiamo i dati migliori e l’esperienza più ricca. L’ECT è particolarmente efficace nei pazienti gravemente malati di depressione, soprattutto con sintomi psicotici, rallentamento motorio, età avanzata o sottotipo melanconico. In generale, in Svizzera le persone tendono a iniziare l’ECT troppo tardi. Questo trattamento viene solitamente utilizzato solo quando si è verificata una resistenza al trattamento, anche se i tassi di remissione con l’ECT sono particolarmente elevati nei pazienti che non hanno ancora raggiunto la resistenza al trattamento (65% contro 48%) [3]. Il trattamento richiede conoscenze specifiche e soprattutto la collaborazione degli anestesisti, in quanto l’ECT viene somministrato sotto rilassamento muscolare in anestesia breve. Ingiustamente, questa forma di trattamento viene screditata in pubblico come “trattamento con elettroshock”. Studi recenti e meta-analisi confutano persino i timori comuni che l’ECT possa portare a danni cerebrali o che si verifichino regolarmente gravi deficit cognitivi [4–6]. I deficit cognitivi possono essere prevenuti con l’uso della TEC unilaterale ad alto dosaggio [4]. L’ECT ha un’eccellente evidenza nei casi resistenti al trattamento [3,7] ed è quindi parte integrante di varie linee guida internazionali, nonché delle raccomandazioni terapeutiche svizzere. La TEC viene offerta in alcuni centri in Svizzera.

La stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) è ben tollerata

Oltre all’ECT, oggi è disponibile anche la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS). La rTMS utilizza brevi impulsi magnetici che vengono emessi per mezzo di una bobina sulla testa. Il campo magnetico induce un campo elettrico direttamente sotto la cupola cranica, che a sua volta porta alla depolarizzazione dei neuroni corticali [8]. La durata, la frequenza e l’intensità dell’impulso determinano se le cellule nervose vengono stimolate o inibite e quanto durerà l’effetto. Nel trattamento della depressione, si è dimostrato utile stimolare la corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (DLPFC) o inibire la corteccia prefrontale dorsolaterale destra. I protocolli di stimolazione bilaterale eccitano simultaneamente la DLPFC sinistra e inibiscono la DLPFC destra. I protocolli più recenti mirano anche alla modulazione della corteccia prefrontale ventromediale, ma questa è un po’ più difficile da raggiungere per i dispositivi TMS. Una recente meta-analisi mostra che diversi protocolli TMS sono molto efficaci nel raggiungere la remissione negli studi randomizzati controllati con placebo, ad esempio la rTMS bilaterale o la rTMS eccitatoria ad alta frequenza sulla DLPFC sinistra [9]. La maggior parte di questi studi ha eseguito la rTMS come trattamento aggiuntivo alla farmacoterapia e alla psicoterapia esistenti (69%) per la depressione resistente al trattamento (74%). La rTMS continua ad essere oggetto di una ricerca attiva volta a ottenere un effetto maggiore o un’efficienza più elevata. L’intensità del trattamento, ad esempio, è un problema. La stimolazione eccitatoria ad alta frequenza della DLPFC sinistra è stata ripetuta 10-15 volte in sessioni giornaliere dal lunedì al venerdì nella maggior parte dei protocolli finora. Il trattamento è durato circa 37 minuti. In modo incoraggiante, nel 2018, uno studio controllato ha dimostrato che un protocollo rTMS più recente, eccitatorio, può raggiungere la stessa efficacia, con un impegno di tempo di soli tre minuti per sessione [10]. Questa cosiddetta stimolazione “theta-burst” sarà preferibile al trattamento ad alta frequenza per motivi di praticabilità, a parità di efficacia. Altre questioni aperte, attualmente in discussione, sono la previsione del successo del trattamento, gli algoritmi in caso di mancanza di efficacia (ad esempio, il cambiamento graduale dei punti di stimolazione) o l’efficacia e la frequenza della terapia di mantenimento con rTMS.

Nel valore dei metodi di stimolazione cerebrale per la depressione resistente alla terapia, la rTMS assume un ruolo interessante. È certamente meno efficace dell’ECT, ma allo stesso tempo questo trattamento è molto meglio tollerato dell’ECT e può essere offerto più facilmente. Tutto ciò che è richiesto è l’acquisto di un dispositivo TMS e una formazione specifica su come eseguire il trattamento. Tuttavia, lo psichiatra non ha bisogno dell’assistenza di un anestesista come nel caso dell’ECT. Tuttavia, attualmente non ci sono incentivi economici per offrire la rTMS negli studi o nelle istituzioni, perché non esiste una posizione specifica del TARMED sulla remunerazione. In futuro, tuttavia, la rTMS farà parte dell’ampia gamma di metodi di trattamento psichiatrico; soprattutto nel trattamento della depressione, ma anche per altre indicazioni.

Stimolazione cerebrale profonda (DBS) per i casi gravi di resistenza al trattamento

Per i pazienti con una resistenza pronunciata alla terapia che, ad esempio, non hanno risposto nemmeno a serie di trattamenti ECT, esiste l’opzione di metodi di stimolazione cerebrale invasiva. La stimolazione cerebrale profonda (DBS) è una procedura utilizzata nel trattamento dei disturbi del movimento resistenti alla farmacoterapia, in cui elettrodi sottili e millimetrici vengono inseriti in nuclei cerebrali specifici e possono essere controllati esternamente mediante un pacemaker. Nel trattamento della depressione, vengono presi di mira soprattutto gli obiettivi del sistema di ricompensa. Si tratta di utilizzare la stimolazione elettrica ad alta frequenza per inviare un segnale di interferenza che rende meno efficaci i circuiti disfunzionali nei pazienti depressi. Nel sistema di ricompensa, sono stati stimolati il nucleo accumbens bilaterale, il cingolo subgenuale, l’habenula laterale o la parte anteriore della capsula interna [11]. Tutti questi componenti sono collegati dal fascio mediale del proencefalo, un importante filamento di fibre nel sistema di ricompensa, che può essere stimolato a sua volta [12]. Questo fascio di fibre è strutturalmente alterato nei pazienti con depressione cronica o depressione melanconica [13,14]. Nel trattamento della depressione, la DBS è ancora in fase sperimentale, in quanto gli studi controllati possono essere condotti solo su gruppi molto piccoli a causa della complessità e dei costi. Tuttavia, all’interno del gruppo di pazienti gravemente malati con chiara resistenza alla terapia, sono stati raggiunti successi impressionanti, con il 50-70% di questi pazienti che rispondono al trattamento [15,16]. La DBS viene offerta solo in centri altamente specializzati, come il Neurocentro dell’Inselspital di Berna, perché il trattamento richiede una stretta collaborazione tra psichiatria, neurochirurgia e neurologia. Oltre all’intervento neurochirurgico, è complessa l’attenta regolazione dei parametri di stimolazione per molte settimane. La DBS viene offerta come terapia aggiuntiva alla farmacoterapia e alla psicoterapia esistenti, che devono essere adattate nel corso del trattamento DBS a lungo termine.

Messaggi da portare a casa

Il trattamento secondo gli algoritmi terapeutici è particolarmente efficace.
Le tecniche di stimolazione cerebrale possono essere combinate in modo eccellente con la farmacoterapia e la psicoterapia.
L’ECT è sicura ed è parte integrante della catena di trattamento della depressione maggiore. La rTMS come procedura non invasiva è facile da usare ed efficace.
La stimolazione invasiva alla fine della catena di trattamento è possibile e può aiutare i malati gravi.

Letteratura:

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Adli M, et al.: Quanto è efficace il trattamento guidato da un algoritmo per i pazienti depressi ricoverati? Risultati dello studio randomizzato multicentrico controllato German Algorithm Project 3. Int J Neuropsychopharmacol 2017; 20(9): 721-730.
Heijnen WT, Birkenhager TK, Wierdsma AI, van den Broek WW: Fallimento della farmacoterapia antidepressiva e risposta alla successiva terapia elettroconvulsiva: una meta-analisi. J Clin Psychopharmacol 2010; 30(5): 616-619.
Semkovska M, et al: Terapia elettroconvulsivante bitemporale contro terapia unilaterale ad alto dosaggio bisettimanale per la depressione (EF-FECT-Dep): Uno studio pragmatico, randomizzato, di non inferiorità. Am J Psychiatry 2016; 173(4): 408-417.
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