"Il tempo è cervello" - Quale finestra temporale è decisiva per una trombolisi efficace?

Nel caso di un ictus ischemico, l’apporto di sangue all’area cerebrale colpita deve essere ripristinato il più rapidamente possibile per evitare danni permanenti. Idealmente, la trombolisi endovenosa viene somministrata entro poche ore dall’ictus. Come dimostrano i dati dello studio attuale, vale la pena di selezionare i pazienti con la risonanza magnetica di perfusione-diffusione o la TAC, anche se la finestra temporale di terapia di 4,5 ore è già passata.

Le cause più importanti dell’ictus ischemico includono la macroangiopatia, la microangiopatia e il cardioembolismo [1]. Eziologie meno comuni sono le dissezioni arteriose, le vasculiti, le coagulopatie e le malattie ematologiche [2]. La trombolisi endovenosa con attivatore del plasminogeno tissutale ricombinante (rt-PA) è attualmente l’unica opzione terapeutica farmacologica basata sull’evidenza per l’ictus ischemico acuto ed è raccomandata dalle linee guida internazionali [3]. Tuttavia, il beneficio della terapia con rt-PA per via endovenosa dipende dal tempo [4]. “La trombolisi per via endovenosa è il trattamento di scelta”, afferma il Prof. Dr. med. Urs Fischer, medico senior nonché responsabile della neurologia acuta ospedaliera e co-responsabile dello Stroke Center dell’Inselspital di Berna [5]. “Anche i pazienti anziani beneficiano della trombolisi”, sottolinea il relatore [5,6]. La trombolisi endovenosa è sicura e affidabile nella maggior parte dei pazienti. A questo proposito, si è verificato un cambiamento di paradigma. Mentre qualche anno fa le persone erano molto riluttanti a trattare i pazienti con ictus in modo trombolitico, oggi lo fanno a meno che non ci siano chiare controindicazioni. L’obiettivo del trattamento è quello di ridurre il grado di disabilità delle persone colpite, ha detto il relatore [5]. È stato dimostrato che l’rt-PA migliora i risultati funzionali a lungo termine, con una riduzione significativa della necessità fisica dopo l’ictus [3].

Il momento dell’ictus non è noto – selezione dei pazienti in base alla diagnostica per immagini

Idealmente, la rt-PA con alteplase (Actilyse®) viene eseguita nelle prime 4,5 ore dopo l’insorgenza dei sintomi. È difficile se l’ictus si verifica durante il sonno e viene notato solo al risveglio (i cosiddetti “ictus da svegli”) [7]. Quindi, non solo la finestra temporale della terapia di 4,5 ore viene spesso superata, ma anche l’ora esatta di insorgenza dell’ictus è sconosciuta. Tuttavia, lo studio WAKE-UP è stato in grado di dimostrare che anche i pazienti in cui l’insorgenza dell’ictus è sconosciuta beneficiano della trombolisi, se presentano un modello favorevole di risultati alla risonanza magnetica (il cosiddetto “diffusion-FLAIR mismatch”) [7,8].

EXTEND è il secondo studio che dimostra l’utilità della moderna diagnostica per immagini nella selezione dei pazienti da sottoporre a trombolisi. La terapia di lisi è stata associata a un esito clinico migliore nei pazienti che hanno avuto un ictus più di 4,5 ore – ma non più di 9 ore fa [7,9]. Prima di questo, è stata eseguita una risonanza magnetica o una TAC di perfusione-diffusione per visualizzare l’estensione dell’infarto e il tessuto a rischio (cioè il tessuto cerebrale in pericolo e scarsamente perfuso). In una meta-analisi basata sui dati di EXTEND e di altri due studi in cui i pazienti con immagini TC o RM potenziate sono stati selezionati e randomizzati a ricevere il farmaco trombolitico alteplase o il placebo, i risultati hanno potuto essere replicati. Il successo della terapia è stato monitorato dopo tre mesi con test funzionali. Nel gruppo di lisi, il 36% dei pazienti ha ottenuto una regressione completa o quasi completa dei deficit neurologici, rispetto a solo il 29% del gruppo placebo [7,10]. Questi risultati dimostrano che, a seconda dei risultati dell’imaging avanzato, vale la pena di iniziare la terapia di lisi nei pazienti dopo un ictus ischemico, anche se la finestra temporale di 4,5 ore è stata superata. Tuttavia, la regola “il tempo è cervello” ha ancora una validità immutata. Il Prof. Fischer ha sottolineato che il rischio di emorragia aumenta con l’aumentare del tempo trascorso dall’ictus.

Microemorragie cerebrali: non necessariamente una controindicazione alla lisi

I risultati di una sottoanalisi dello studio WAKE-UP mostrano che le microemorragie cerebrali non sono generalmente una controindicazione alla lisi [8,11]. Nella sottoanalisi (n=459), il 21,4% presentava almeno un microbleed nell’imaging iniziale. Il 9,8% aveva esattamente una, l’8,1% da due a quattro e il 3,5% cinque o più microemorragie cerebrali. Il rilevamento delle microemorragie è stato associato a un aumento non significativo del rischio di sviluppare un’emorragia intracerebrale maggiore (11,2% vs. 4,2%, OR aggiustato 2,32; p=0,052), ma non c’è stato alcun effetto sull’esito funzionale a 90 giorni (un punteggio mRS ≤1 è stato del 45,8% vs. 50,7%; p=0,955) e non c’è stata alcuna interazione tra il rilevamento delle microemorragie cerebrali e l’effetto del trattamento della trombolisi. Complessivamente, il gruppo di lisi ha avuto un esito funzionale significativamente migliore: il 54,6% dei pazienti sottoposti a lisi aveva un punteggio mRS ≤1, rispetto al 44,6% del gruppo placebo (OR adj. 1,61; p=0,022).

Congresso: medArt

Letteratura:

Bakraç P: Terapia di lisi endovenosa per l’ictus ischemico acuto. Un’analisi della stroke unit della Clinica Biberach. Dissertazione, https://oparu.uni-ulm.de/xmlui, (ultimo accesso 30.08.2022)
Grey AJ, et al: Stroke 2001; 32: 2559-2566.
Eissa A, Krass I, Bajorek BV: J Clin Pharm Ther 2012; 37: 399-409.
Fonarow GC, et al: Circulation 2011; 123: 750-758.
“Ictus”, Prof. Dr. med. Urs Fischer, medArt 20-24.06.2022.
Emberson J, et al: Stroke Thrombolysis Trialists’ Collaborative Group. Lancet 2014; 384(9958): 1929-1935.
“Ictus: abbiamo una maggiore finestra di opportunità e più opzioni di trattamento”, DGN, 27.09.2019.
Thomalla G, et al: N Engl J Med 2018; 379(7): 611-622.
Ma H, et al: Investigatori EXTEND. N Engl J Med 2019; 380(19): 1795-1803.
Campbell BCV, et al; sperimentatori EXTEND, ECASS-4 ed EPITHET. Lancet 2019; 394 (10193): 139-147.
“La trombolisi nell’ictus è efficace anche nelle microemorragie cerebrali”, DGN, 29.11.2021.
“Nuova linea guida completamente rivista sulla terapia dell’ictus ischemico”, DGN, 21.05.2021.
“Linea guida S2e sulla terapia acuta dell’ictus ischemico”, Numero di registro AWMF 030-046, Versione 2021, www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/030-046k_S2e_Akuttherapie-des-ischaemischen-Schlaganfalls_2021-05.pdf, (ultimo accesso 30.08.2022).
“Nuova linea guida della DGN e della DSG sulla prevenzione secondaria dell’ictus”, DGN, 04.07.2022.
Compendio svizzero dei farmaci, https://compendium.ch, (ultimo accesso 30.08.2022)