Il test ABCB1 per l’ottimizzazione della terapia con antidepressivi

Il superamento della barriera emato-encefalica è un prerequisito importante per l’efficacia degli antidepressivi. Un componente essenziale della barriera emato-encefalica è la glicoproteina P, che è codificata dal gene ABCB1 e impedisce alla maggior parte degli antidepressivi di attraversare il tessuto. Il gene ABCB1 negli esseri umani contiene varianti che possono avere una notevole influenza sull’esito della terapia. La considerazione del risultato del test ABCB1 nel trattamento con antidepressivi aumenta la prospettiva di un inizio d’azione più rapido e di una remissione completa.

I farmaci che dovrebbero esercitare il loro effetto nel cervello non solo devono sopravvivere al passaggio attraverso il tratto gastrointestinale e alla degradazione prematura nel fegato. Devono anche attraversare la barriera emato-encefalica, che protegge il cervello dall’invasione di molecole che potrebbero danneggiarlo. Il cervello ha un grande bisogno di protezione e le sue cellule nervose hanno una capacità di rigenerazione estremamente limitata. Il nostro organo più prezioso dipende urgentemente da un apporto continuo di nutrienti, perché non può accumulare depositi. Sebbene pesi solo il 2% del nostro peso corporeo totale, più del 20% del nostro apporto alimentare viene consumato dal cervello. I nutrienti vengono forniti attraverso un’estesa rete capillare, la cui lunghezza totale è di ben 600 km. L’area totale delle pareti di questa rete di capillari è di circa 20 m². Con un’area di contatto così ampia tra il flusso sanguigno e il cervello, diventa comprensibile il motivo per cui la natura ha dovuto sviluppare un sistema di protezione abbastanza differenziato sotto forma di barriera emato-encefalica. Il loro componente più importante è costituito dalle cellule endoteliali, che sono tenute strettamente insieme da “giunzioni strette” e quindi impediscono la diffusione dai vasi sanguigni al tessuto cerebrale. Oltre a questa protezione passiva, le cellule endoteliali possono anche sintetizzare una grande molecola, la P-glicoproteina (P-gp), che trasporta attivamente la maggior parte delle piccole molecole nel flusso sanguigno, non appena sono pronte a penetrare la parete del vaso (Fig. 1).

Anche la maggior parte degli antidepressivi appartiene a queste piccole molecole. Qualsiasi antidepressivo che si lega alla P-gp, cioè che è un substrato, viene pompato fuori dalla cellula all’interno dei capillari dalla P-gp. La P-gp è quindi una sorta di “molecola guardiana” che riveste una notevole importanza clinica non solo per la terapia con antidepressivi, ma anche per il trattamento con antiepilettici, antipsicotici e antidolorifici.

Le varianti del gene ABCB1determinano la funzione di guardiano della glicoproteina P

La molecola guardiana P-gp è codificata dal gene ABCB1, che presenta una diversità di varianti nell’uomo. Orologio et al. 2008 [1] sono stati i primi a trovare un’associazione tra la risposta al trattamento con antidepressivi e diverse varianti del gene ABCB1. Tuttavia, queste differenze sono state osservate (Fig. 2) solo se l’antidepressivo era un substrato della P-gp. Una ricerca approfondita presso l’Istituto Max Planck di Psichiatria a Monaco di Baviera ha permesso di identificare i polimorfismi del gene ABCB1che sono apparentemente correlati alla funzione di questa proteina e quindi influenzano la possibilità che il farmaco possa avere effetto nel sistema nervoso centrale in misura sufficiente. Una disponibilità sufficiente dell’antidepressivo nel tessuto cerebrale è indispensabile per ottenere l’effetto clinico desiderato. La scoperta di Uhr et al. 2008 [1] contiene un altro messaggio importante per coloro che generalmente dubitano dell’efficacia clinica degli antidepressivi: se questi farmaci fossero inefficaci, le varianti del gene ABCB1non avrebbero alcuna influenza sul risultato terapeutico.

Implementazione clinica ed esperienza con il test ABCB1– situazione di studio

I medici decidono quale sia l’antidepressivo più adatto al singolo paziente nella fase attuale della malattia, basandosi sulla conoscenza degli studi clinici, sulla storia individuale del paziente e sulla propria esperienza. I profili degli effetti collaterali dei diversi antidepressivi giocano un ruolo importante nelle decisioni terapeutiche dei medici: un paziente agitato e tormentato dall’inquietudine interiore è più probabile che gli venga prescritto un antidepressivo sedativo. Il paziente che ha poca voglia di fare, è chiuso in se stesso e partecipa solo sporadicamente alla vita che lo circonda, è più probabile che venga trattato con un antidepressivo che stimoli la voglia di fare. Sono noti molti meccanismi farmacologici dei farmaci antidepressivi oggi disponibili, ma non sappiamo se questi meccanismi sono anche quelli per cui gli antidepressivi funzionano clinicamente. Certamente, le influenze sulla trasduzione del segnale da parte di serotonina, noradrenalina e dopamina giocano un ruolo importante nell’effetto di questi farmaci. Il fatto che il farmaco antidepressivo sia un substrato della P-gp sta attirando sempre più attenzione nella ricerca clinica. La scoperta di Uhr et al. 2008 [1], secondo cui i due polimorfismi a singolo nucleotide ( [SNPs]) rs2032583 e rs2235015 del gene ABCB1, in particolare, possono prevedere se un paziente risponderà o meno a un antidepressivo prescritto, ha stimolato numerosi studi clinici in tutto il mondo [2–4]. In una meta-analisi di tutti gli studi che hanno testato l’associazione tra le varianti del gene ABCB1con la risposta clinica agli antidepressivi e che hanno incluso un totale di 2650 pazienti, sono stati presi in considerazione non solo gli SNP sopra citati, ma anche altri quattro polimorfismi del gene ABCB1. Breitenstein et al. 2015 [5] ha scoperto che l’SNP rs2032583 era significativamente associato all’esito del trattamento quando si trattava di antidepressivi che sono substrati della P-gp. Anche l’SNP rs2235015 era significativamente associato all’esito del trattamento in un sottogruppo più piccolo. Non sono state trovate correlazioni significative per gli altri SNP. Si è concluso che le future applicazioni cliniche del test ABCB1dovrebbero concentrarsi sullo SNP rs2032583.

Spetta ai medici curanti decidere se effettuare il test ABCB1sui pazienti all’inizio di una terapia antidepressiva o solo dopo un decorso insoddisfacente. In uno studio retrospettivo di Breitenstein et al. Nel 2014 [6], i dati di follow-up dei pazienti il cui risultato del test ABCB1era noto all’inizio del trattamento sono stati confrontati con i dati di follow-up dei pazienti non sottoposti al test. La sola conoscenza del risultato del test ABCB1– indipendentemente dalla presenza del genotipo ABCB1favorevole o meno favorevole nel singolo caso – ha portato a un migliore esito della terapia (Fig. 3). I pazienti che avevano un test ABCB1all’inizio del trattamento avevano punteggi più bassi della Hamilton Depression Scale al momento della dimissione dalla clinica. Il punteggio misurato della gravità dei sintomi sulla Hamilton Depression Scale influenza anche la decisione di trasferire il trattamento ospedaliero alla terapia ambulatoriale. Quanto prima si raggiunge un valore basso su questa scala, tanto prima il paziente può essere dimesso dal trattamento ospedaliero.

Gli studi molto ampi oggi disponibili giustificano quindi la conclusione che, oltre alla valutazione clinica di quale sia la terapia più adatta per il singolo paziente, è utile includere anche il test ABCB1e scoprire la proprietà di substrato della P-gp del farmaco che deve essere prescritto. Per eseguire il test, è sufficiente inviare un campione di sangue al laboratorio clinico.

Oltre ai benefici individuali per i pazienti interessati, la risposta terapeutica più rapida e i migliori risultati terapeutici hanno anche conseguenze economiche per la salute. Questi aspetti e il miglioramento della qualità delle cure in generale hanno portato all’inclusione del test ABCB1nelle raccomandazioni terapeutiche delle società professionali svizzere [7]. Anche in Germania si sta cercando di prendere in considerazione il test ABCB1nelle linee guida per il trattamento della depressione.

Raccomandazioni concrete per il trattamento grazie al test ABCB1: proprietà di substrato della P-gp e dosaggio degli antidepressivi

Un altro studio clinico condotto presso il Max Planck Institute for Psychiatry ha esaminato l’influenza del dosaggio del farmaco, o della concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno, in relazione al genotipo ABCB1e all’esito del trattamento [8]. È stato dimostrato che i portatori del genotipo raro (allele C dello SNP ABCB1 rs2032583 e allele T dello SNP ABCB1 rs2235015) (circa il 25% di tutti i pazienti) hanno risposto particolarmente bene alla terapia con un antidepressivo. I prerequisiti per il successo della terapia erano, in primo luogo, che l’antidepressivo fosse un substrato della P-gp e, in secondo luogo, che il livello plasmatico dell’antidepressivo non superasse il range normale raccomandato [9]. I pazienti con questo genotipo ABCB1non solo hanno risposto meglio agli antidepressivi del gruppo substrato (tab. 1) alla dose standard rispetto ai pazienti con genotipo sfavorevole (TT/GG), ma anche significativamente meglio di quelli che hanno ricevuto qualsiasi terapia standard. Nei pazienti con il genotipo ABCB1 raro (allele C dello SNP ABCB1 rs2032583 e allele T dello SNP ABCB1 rs2235015), se la concentrazione plasmatica del substrato P-gp superava l’intervallo normale raccomandato, l’esito del trattamento era significativamente peggiore rispetto all’intervallo normale raccomandato. Questo può servire come ulteriore prova che il raro genotipo ABCB1 è associato a una ridotta “funzione sentinella” della P-gp e che questo, in ultima analisi, porta a una concentrazione troppo alta del farmaco nel cervello quando la concentrazione plasmatica del farmaco è troppo alta. Questo comporta effetti clinici negativi, soprattutto a causa degli effetti collaterali indotti a livello centrale.

Il test ABCB1 determina l’espressione individuale degli SNP ABCB1 rs2032583 e rs2235015 in un laboratorio clinico. I genotipi ABCB1rilevanti vengono misurati nel campione di sangue presentato con l’aiuto di un kit di test ^{RIDA®-PRECISION} di R-Biopharm AG, utilizzando il metodo PCR. I risultati vengono inviati ai medici curanti, comprese le raccomandazioni terapeutiche che ne derivano. Sulla base di questi risultati, abbiamo sviluppato uno schema terapeutico per la pratica (Fig. 4).

Conclusione

La terapia della depressione con gli antidepressivi è attualmente ancora insoddisfacente: ci vuole troppo tempo perché l’effetto si manifesti, i farmaci funzionano in un numero troppo limitato di pazienti e ci sono troppi effetti collaterali. Il test ABCB1 consente di decidere quali antidepressivi hanno maggiori probabilità di fornire un buon risultato terapeutico al singolo paziente. La durata ridotta del trattamento e la prospettiva di una remissione completa, e quindi la ridotta probabilità di un nuovo episodio depressivo, giustificano l’integrazione del test ABCB1 nella pratica clinica del trattamento della depressione.

Letteratura:

1. Uhr M, et al: I polimorfismi del gene trasportatore di farmaci ABCB1 predicono la risposta al trattamento antidepressivo nella depressione. Neuron 2008; 57: 203-209.
2. O’Brien FE, Dinan TG, Griffin BT, Cryan JF: Interazioni tra antidepressivi e P-glicoproteina nella barriera emato-encefalica: significato clinico dei risultati in vitro e in vivo. Br J Pharmacol 2012; 165: 289-312.
3. Sarginson JE, et al: Polimorfismi ABCB1 (MDR1) e risposta antidepressiva nella depressione geriatrica. Pharmacogenet Genomics 2010; 20: 467-475.
4. Schatzberg AF, et al: Effetti genetici di ABCB1 sui risultati degli antidepressivi: Un rapporto dallo studio iSpot-D. Am J Psychiatry 2015; 172: 751-759.
5. Breitenstein B, et al: Varianti del gene ABCB1 e risultato del trattamento antidepressivo: una meta-analisi. Am J Med Genet Part B Neuropsychiatr Genet 2015; 168B(4): 274-283.
6. Breitenstein B, et al: L’applicazione clinica della genotipizzazione ABCB1 nel trattamento antidepressivo: uno studio pilota. CNS Spectr 2014; 19: 165-175.
7. Holsboer-Trachsler E, et al.: Il trattamento somatico dei disturbi depressivi unipolari: Aggiornamento 2016, parte 1. Il trattamento acuto degli episodi depressivi. Switzerland Med Forum 2016; 16(35): 716-724.
8. Breitenstein B, et al: Associazione tra varianti del gene ABCB1, concentrazione plasmatica di antidepressivi e risposta al trattamento: risultati di uno studio clinico randomizzato. J Psychiatr Res 2016; 73: 86-95.
9. Baumann P, et al: Linee guida di consenso del gruppo di esperti AGNP-TDM: Monitoraggio terapeutico dei farmaci in psichiatria. Farmacopsichiatria 2004; 37: 243-265.

InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2016; 14(6): 36-40