Il gene KRAS è uno degli oncogeni più frequentemente mutati nei tumori umani e rappresenta quindi un bersaglio promettente nella terapia di vari tumori solidi. Sotorasib è attualmente in fase di sperimentazione clinica come primo inibitore di KRASG12C. I dati aggiornati della coorte completa di fase I sono stati recentemente pubblicati sul New England Journal of Medicine.
Con lo sviluppo di Sotorasib, per la prima volta è possibile un attacco mirato alla proteina KRAS. Questo è mutato in molti tumori solidi diversi. La mutazione specifica KRASG12C si verifica in circa il 13% dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), nel 3-5% dei pazienti con carcinoma colorettale e nell’1-2% dei pazienti con altri tumori solidi [1–4]. È stato identificato come un importante motore della crescita tumorale e potrebbe quindi svolgere un ruolo importante nella terapia oncologica in futuro, in diverse entità tumorali. Il potenziale clinico del legame selettivo e irreversibile di sororasib al KRASG12C è attualmente in fase di sperimentazione nello studio di fase I/II CodeBreaK 100 [5].
Primo studio sugli esseri umani
Lo studio CodeBreaK 100 sta analizzando la sicurezza e l’efficacia della nuova sostanza nei pazienti adulti con malattia tumorale localmente avanzata o metastatica e mutazione KRASG12C. Tutti i partecipanti sono pesantemente pretrattati. Sono disponibili i dati dello studio multicentrico di fase I in aperto, in cui sono state testate diverse dosi principalmente per la sicurezza, ed è stato completato il reclutamento per lo studio di fase II a braccio singolo con le coorti NSCLC e cancro colorettale.
Nel complesso, lo studio di fase I ha mostrato una promettente attività antitumorale di sororasib, che è stato assunto per via orale una volta al giorno. Lo studio ha incluso 129 pazienti, di cui 59 con NSCLC, 42 con cancro colorettale (CRC) e 28 con altri tumori solidi. Il tasso di risposta obiettiva nei pazienti con NSCLC è stato del 32,2% e l’88,1% di loro ha mostrato una malattia stabile con la nuova terapia. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) in questo sottogruppo è stata di 6,3 mesi. Per i pazienti con NSCLC che hanno ricevuto la dose più alta di 960 mg, il tasso di risposta e il tasso di controllo della malattia sono stati ancora leggermente superiori. I dati del gruppo CRC non sono altrettanto promettenti. In questo caso, è stata osservata una risposta obiettiva nel 7,1% dei pazienti e il tasso di controllo della malattia è stato del 73,8% con una PFS mediana di 4 mesi. Gli autori riportano anche una risposta alla terapia con l’inibitore KRASG12C nei carcinomi del pancreas, dell’endometrio e dell’appendice, nonché nei melanomi [5].
I risultati del primo studio CodeBreaK-100 sono promettenti non solo in termini di efficacia, ma anche di sicurezza. Non ci sono state tossicità limitanti la dose o decessi correlati al trattamento. In tutti i sottogruppi, le reazioni avverse al farmaco si sono verificate nel 56,6% dei partecipanti allo studio e l’11,6% dei pazienti ha sperimentato reazioni avverse di grado 3 o 4. La diarrea, l’innalzamento degli enzimi epatici, l’affaticamento e la nausea sono stati osservati più comunemente [5]. Con questi risultati, il profilo beneficio-rischio è stato valutato finora come estremamente positivo.
Presto una nuova terapia mirata?
Per confermare i dati raccolti finora e per testare l’uso più ampio di Sotorasib, è attualmente in corso il reclutamento per lo studio globale, randomizzato, controllato attivamente di fase III CodeBreaK 200. In questo studio, soterasib viene confrontato con docetaxel nel contesto di seconda linea nei pazienti con NSCLC. Quindi, almeno per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule mutato KRASG12C, il principio attivo potrebbe presto ricevere l’approvazione. Il potenziale di soterasib e forse di altri inibitori di KRAS in altre malattie oncologiche terrà probabilmente occupati i ricercatori e i medici in futuro e potrebbe essere di grande importanza per le persone colpite.
Fonte: “Studio clinico di Sotorasib (AMG 510): Dati della coorte completa di fase 1 pubblicati sul New England Journal of Medicine”, 08.10.2020, Amgen Svizzera AG
Letteratura:
- Neumann J, et al.: Frequenza e tipo di mutazioni KRAS nell’analisi diagnostica di routine del cancro colorettale metastatico. Pathol Res Pract 2009; 205(12): 858-862.
- Jones HG, et al: Eterogeneità genetica ed epigenetica intra-tumorale nel cancro colorettale. World J Surg 2017; 41(5): 1375-1383.
- Wiesweg M, et al.: Impatto del sottotipo di mutazione RAS sull’esito clinico – un confronto trasversale tra pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma colorettale in fase avanzata. Oncogene 2019; 38(16): 2953-2966.
- Canon J, et al: L’inibitore clinico di KRAS(G12C) AMG 510 guida l’immunità antitumorale. Natura 2019; 575(7781): 217-223.
- Hong DS, et al: KRAS. N Engl J Med 2020; 383(13): 1207-1217.
InFo ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA 2020; 8(5): 36
