L’insulina può avere un effetto negativo a lungo termine sul peso e causare danni ai tessuti. La combinazione con un analogo del GLP 1 riduce il fabbisogno di insulina e previene un possibile aumento di peso. L’insulina basale provoca meno ipoglicemia rispetto all’insulina prandiale.
La comprensione fisiopatologica del diabete di tipo 2 ha fatto notevoli progressi negli ultimi anni, con conseguenze dirette sulla terapia. Nel frattempo, sono entrati in uso nuovi farmaci che hanno un’influenza significativa sul trattamento dell’insulina. Questo articolo discute di nuovo in dettaglio la fisiopatologia del diabete di tipo 2 e affronta le conseguenze cliniche.
Fisiopatologia del diabete di tipo 2
La patogenesi del diabete di tipo 2 (e anche di tipo 1) è causata da una carenza relativa (o assoluta) di insulina, motivo per cui si verifica l’iperglicemia. Pertanto, in precedenza si riteneva che la sostituzione dell’insulina fosse fondamentalmente la cosa giusta da fare.
Tuttavia, potrebbe essere che la diminuzione della secrezione di insulina sia una risposta fisiologica a un eccesso di nutrienti. Perché: finché l’insulina viene prodotta e funziona a sufficienza, il peso di un individuo aumenta linearmente con l’assunzione di nutrienti. È ipotizzabile che la resistenza all’insulina sia un meccanismo protettivo contro l’eccessiva incorporazione di nutrienti, perché i tessuti sensibili all’insulina non possono assorbire il cibo indefinitamente senza causare tossicità (lipotossicità e glucotossicità) [1]. Allo stesso modo, è noto che il glucosio elevato provoca un blocco reversibile della produzione di insulina – il fenomeno noto come glucotossicità.
Questo nuovo modo di vedere lo sviluppo del diabete di tipo 2 significherebbe che il diabete è fondamentalmente un meccanismo protettivo che cerca di evitare che gli organi sensibili (soprattutto il cuore) vengano avvelenati in modo indefinito con il cibo, diminuendo la produzione e l’azione dell’insulina. Se questo meccanismo viene interrotto, ad esempio con i tiazolidinedioni, si verifica un’insufficienza d’organo e in particolare un’insufficienza cardiaca. Questo è un effetto collaterale noto dei tiazolidinedioni. Ma forzare l’azione dell’insulina (sia con l’insulina esogena che con la sulfonilurea) potrebbe anche avere un effetto negativo: certamente sul peso totale, ma forse anche sullo sviluppo patologico del tessuto insulino-sensibile con insufficienza cardiaca e un’ampia varietà di infiammazioni dei tessuti [2]. Sebbene siano ancora necessarie prove cliniche, il crescente corpo di prove indirette supporta chiaramente questo aspetto.
Il dilemma terapeutico è che le terapie convenzionali con insulina e sulfoniluree possono portare ai danni sopra menzionati – se non vengono utilizzate, si verifica un’iperglicemia con conseguenti complicazioni microvascolari. Solo se si limita l’assunzione di nutrienti (ad esempio con gli analoghi del GLP 1) o se lo zucchero viene eliminato direttamente nelle urine e non immagazzinato nei tessuti (con gli inibitori SGLT 2), si possono evitare sia l’intossicazione dei tessuti che l’iperglicemia. Questo potrebbe essere il motivo per cui due importanti studi sull’esito cardiovascolare, i cosiddetti studi EMPA-REG e LEADER, hanno dimostrato chiaramente per la prima volta che i farmaci antidiabetici prolungano la vita dei pazienti [3,4]. L’impressionante miglioramento è probabilmente dovuto alle considerazioni patogenetiche descritte sopra. In particolare, va notato che nello studio EMPA-REG, quando la glucosuria è stata potenziata con un inibitore SGLT 2, i rischi di insufficienza cardiaca sono stati ridotti.
Conseguenze cliniche per il diabete di tipo 2
Per lungo tempo, la somministrazione di insulina è stata considerata l’ultima misura nel trattamento del diabete di tipo 2. Riconoscendo che l’insulina manca in ogni paziente, il farmaco è stato utilizzato nelle fasi iniziali della malattia. Con le considerazioni sopra descritte, l’insulina sta tornando in secondo piano; non da ultimo, grazie a nuovi farmaci come gli inibitori della DPP 4, gli analoghi della GLP 1 e gli inibitori della SGLT 2, che possono migliorare il metabolismo senza esagerare l’azione dell’insulina e soprattutto senza ipoglicemia.
Sulla base di queste considerazioni e dell’esperienza, raccomandiamo l’uso dell’insulina solo nelle fasi avanzate del diabete mellito, quando il controllo della glicemia non può essere controllato nonostante gli interventi sullo stile di vita, la metformina, gli inibitori della DPP 4 o gli analoghi della GLP 1. Va sottolineato con forza che gli interventi sullo stile di vita possono essere una misura terapeutica efficace per i pazienti con squilibrio glicemico acuto grave, anche con livelli elevati di HbA1c. Tuttavia, in caso di incertezza e per interrompere la glucotossicità, l’insulina può essere applicata temporaneamente – con successiva pausa – nelle fasi iniziali della malattia.
Con questa raccomandazione, un inibitore SGLT 2 viene utilizzato anche nei pazienti con malattie cardiovascolari (soprattutto insufficienza cardiaca). La diagnosi di insufficienza cardiaca è spesso mancata nei diabetici, anche se è molto facile da ricercare con lo screening del BNP – ciò è dovuto ai sintomi spesso aspecifici, come la stanchezza.
L’insulina come terapia continua deve essere utilizzata solo nei pazienti il cui glucosio non può più essere controllato a causa di riserve endogene insufficienti. È importante – soprattutto quando si utilizzano gli inibitori SGLT 2, che possono precipitare la chetoacidosi diabetica – pensare a una possibile carenza di insulina. L’uso dell’insulina deve essere parsimonioso e mirato per evitare l’insulino-resistenza indotta dall’insulina, che può essere causata dall’effetto proinfiammatorio sui macrofagi [5].
Procedura pratica
Se decide di iniziare la terapia insulinica per i pazienti con diabete di tipo 2, le consigliamo di iniziare in ogni caso con un’insulina basale. Anche se l’iperglicemia postprandiale è in primo piano – immobilizzando le β-cellule per più ore, queste possono parzialmente rigenerarsi e produrre di nuovo in modo acuto l’insulina sufficiente. Il vantaggio dell’insulina basale – rispetto all’insulina in bolo – è dovuto principalmente alla convenienza e alla flessibilità per il paziente, in quanto è necessario effettuare meno misurazioni della glicemia e si può evitare l’ipoglicemia.
Nello specifico, si consiglia di iniziare con una terapia insulinica basale, a seconda del peso corporeo e dello squilibrio glicemico, con circa 8-12 E. Segue la cosiddetta strategia treat-to-target, in cui il paziente viene istruito ad aumentare l’insulina di 2-4 E ogni terzo giorno, fino a raggiungere il glucosio target del mattino a digiuno (circa 5-8 mmol/l a seconda del paziente). Pertanto, è del tutto sufficiente che il paziente misuri la glicemia solo ogni tre giorni. Inoltre, raccomandiamo – se possibile – una terapia combinata con un analogo del GLP 1 per evitare l’aumento di peso e ridurre ulteriormente il rischio di ipoglicemia. La terapia con un’insulina basale può anche essere combinata bene con i farmaci antidiabetici orali.
Questa strategia terapeutica rende controllabile la stragrande maggioranza dei casi di diabete di tipo 2. Sono solo le eccezioni molto rare ed esplicite che richiedono ancora l’insulina in bolo. Questa strategia è raccomandata anche per l’uso in ambito ospedaliero, in quanto è associata a un onere significativamente minore per il personale infermieristico e, di nuovo, a un rischio ridotto di ipoglicemia.
Letteratura:
- Nolan CJ, et al: L’insulino-resistenza come difesa fisiologica contro lo stress metabolico: implicazioni per la gestione di sottoinsiemi di diabete di tipo 2. Diabete 2015; 64: 673-686.
- Donath MY, Shoelson SE: Il diabete di tipo 2 come malattia infiammatoria. Nat Rev Immunol 2011; 11: 98-107.
- Zinman B, et al: Empagliflozin, esiti cardiovascolari e mortalità nel diabete di tipo 2. The New England Journal of Medicine 2015; 373: 2117-2128.
- Marso SP, et al: Liraglutide ed esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2. The New England Journal of Medicine 2016; 375: 311-322.
- Dror E, et al: L’IL-1beta derivata dai macrofagi postprandiali stimola l’insulina ed entrambi promuovono sinergicamente lo smaltimento del glucosio e l’infiammazione. Nat Immunol 2017 Mar; 18(3): 283-292.
PRATICA GP 2017; 12(5): 26-27
