Inibizione della PDE4 nel trattamento delle malattie infiammatorie

L’inibitore della PDE-4 apremilast è stato discusso al Congresso ACR di quest’anno a San Diego come una possibile opzione nel trattamento dell’artrite psoriasica. I risultati promettenti mostrano una buona efficacia sia per i pazienti che sono stati pretrattati con DMARDs sia per quelli che hanno assunto il farmaco in prima linea. Il profilo di sicurezza è accettabile. Inoltre, è stato dimostrato che l’inibizione della PDE-4 migliora l’ulcerazione orale nella malattia di Behçet.

Maurizio Cutolo, MD, Genova, ha parlato di PALACE 2 [1]: uno studio controllato, randomizzato di fase III che ha studiato l’uso dell’inibitore della fosfodiesterasi-4 (PDE-4) apremilast (APR) nei pazienti con artrite psoriasica (PsA).

“La PsA è una malattia cronica debilitante che richiede una gestione a lungo termine”, afferma il dottor Cutolo. “I dati a 1 anno dello studio PALACE mostrano che i tassi di risposta precoce ad apremilast con terapia continua persistono nel tempo. Sulla base degli attuali dati di efficacia e sicurezza degli studi di fase III, esiste un grande potenziale per questo agente nel trattamento a lungo termine della PsA. Apremilast sembra essere una nuova opzione terapeutica interessante”.

PALAZZO 2

PALACE 2 ha confrontato l’efficacia e la sicurezza dell’APR rispetto al placebo nei pazienti con PsA attiva nonostante l’uso precedente di DMARD e/o biologici. C’erano tre gruppi di studio: Placebo, APR 20 mg, APR 30 mg.

I pazienti che avevano una riduzione inferiore al 20% della conta delle articolazioni gonfie (SJC) e delle articolazioni tenere (TJC) alla settimana 16 rispetto al basale si sono qualificati per l’uscita anticipata dalla prima fase di randomizzazione. Quelli che assumevano il placebo sono stati randomizzati nei gruppi APR 20 mg e APR 30 mg, mentre quelli che assumevano l’APR sono rimasti alla dose originale di APR. Alla settimana 24, tutti i pazienti con placebo sono stati randomizzati ai due gruppi APR fino alla settimana 52. I pazienti che utilizzavano DMARD concomitanti (MTX, sulfasalazina, leflunomide o una combinazione) hanno potuto continuare ad assumerli a dosi stabili.

Risultati: 484 pazienti sono stati randomizzati a ricevere ≥1 dose di farmaco di studio (placebo: 159; APR 20 mg: 163; APR 30 mg: 162). Una percentuale significativamente maggiore di pazienti con APR 20 mg (38,4%; p=0,0002) e APR 30 mg (34,4%; p=0,0024) ha raggiunto un ACR20 alla settimana 16 (endpoint primario) rispetto al placebo (19,5%). I partecipanti che hanno ricevuto l’APR fin dall’inizio e lo hanno assunto per 52 settimane hanno ottenuto ulteriori miglioramenti o risultati costantemente buoni nelle seguenti aree:

ACR20: 52,9% (APR 20 mg) e 52,6% (APR 30 mg)
“Indice di disabilità del questionario di valutazione della salute (HAQ-DI): Variazione media dal basale (SD) di -0,192 (0,573) per APR 20 mg e -0,330 (0,509) per APR 30 mg.
Punteggio del dominio “Funzionamento fisico” SF-36: variazione media dal basale (SD) di 5,05 (7,96) per APR 20 mg e 6,35 (8,67) per APR 30 mg.
Nei pazienti con una superficie corporea (BSA) ≥3% al basale: Il raggiungimento dell'”Indice di Area e Severità della Psoriasi” (PASI-)75/PASI-50 di 27,1/49%/49,2% per APR 20 mg e di 39%/58,9% per APR 30 mg.

I pazienti randomizzati al gruppo APR solo alle settimane 16 e 24 hanno mostrato risultati comparabili.
“I pazienti hanno tollerato bene l’APR. Nei pazienti che hanno assunto il farmaco per 52 settimane, ≥5% ha sperimentato effetti collaterali da lievi a moderati, come diarrea, nausea, infezione delle vie respiratorie superiori, mal di testa e nasofaringite.
Gli effetti collaterali gravi si sono verificati nel 4,7% (APR 20 mg) e nel 5,1% (APR 30 mg) dei casi. Quindi, in sintesi, l’APR ha una buona efficacia a lungo termine nel trattamento della PsA con un profilo di sicurezza accettabile”, ha concluso il dottor Cutolo.

Effetto anche su entesite e dattilite

I dati in pool dei tre studi randomizzati e controllati PALACE hanno mostrato anche un miglioramento dell’entesite e della dattilite. Il Prof. Dafna Gladman, MD, Università di Toronto, ha presentato i risultati [2]: “L’APR ha fornito un buon controllo di diverse manifestazioni della PsA, tra cui l’entesite e la dattilite, nei tre studi di fase III”.

I pazienti che avevano forme preesistenti di questi due sintomi concomitanti mostravano

alla settimana 24, un cambiamento medio significativo dal basale nel punteggio dell’Entesite della Spondilite Anchilosante di Maastricht (MASES) con 2× APR 30 mg/d rispetto al placebo (-1,4 vs. -0,8, p=0,0159)
alla settimana 24, una variazione media significativa dal basale nel conteggio della dattilite con APR 30 mg rispetto al placebo (-1,8 vs. -1,2, p=0,0121).

Per i pazienti che hanno assunto l’APR per 52 settimane, il cambiamento mediano rispetto al basale è stato di -66,7% per la MASES e fino a -100% per la conta della dattilite.

PALAZZO 4

Infine, lo studio PALACE-4 [3] ha confermato che l’APR funziona anche nei pazienti non trattati con DMARD, secondo Alvin Wells, MD, Franklin. Questo ampio studio randomizzato e controllato ha studiato solo i partecipanti che non avevano mai assunto DMARD sistemici o biologici. 527 pazienti sono stati randomizzati.
È stato dimostrato che questo gruppo specifico di pazienti ha tratto beneficio anche dalla monoterapia con APR. Inoltre, sono stati osservati miglioramenti nei sintomi della PsA, così come nelle sue manifestazioni, ad esempio nell’HAQ-DI, nel PASI-75/50 e nelle SJC e TJC, nell’entesite e nella dattilite.

Alla settimana 16, un numero significativamente maggiore di pazienti in monoterapia con APR ha raggiunto un ACR20 (endpoint primario) rispetto al placebo, il 29,2% con APR 20 mg (p=0,0076) e il 32,3% con APR 30 mg (p=0,0011) rispetto al 16,9% (placebo).

Per coloro che hanno assunto le 52 settimane complete di APR, il tasso di risposta ACR20 in questa settimana finale è stato del 53,4% (APR 20 mg) e del 58,7% (APR 30 mg). Gli effetti collaterali erano in linea con i risultati degli altri studi.

“Si tratta di risultati incoraggianti. Mostrano un potenziale beneficio del composto già in prima linea come monoterapia”, ha spiegato Wells.

Malattia di Behçet

Sempre al congresso ACR, e già in giugno all’EULAR di Madrid, sono stati presentati i dati di uno studio randomizzato e controllato di fase II [4], che ha studiato l’inibitore della PDE4 nei pazienti con malattia di Behçet.

Si tratta di una rara malattia infiammatoria cronica caratterizzata da periodiche ulcerazioni orali e genitali, lesioni cutanee e oculari (che possono portare alla cecità) e infiammazioni articolari. L’infezione può colpire anche il cervello e il tratto gastrointestinale. Lo studio ha analizzato l’effetto dell’APR in 111 pazienti con malattia di Behçet e ulcera orale attiva.

Risultati: Un numero significativamente maggiore di pazienti con APR ha ottenuto una risposta completa (assenza di ulcera orale attiva) alla settimana 12 rispetto al placebo (71% vs. 29%, p<0,0001). Tra le persone con un’ulcera genitale al basale (n=16), il 100% ha avuto una risposta completa alla settimana 12 con APR e il 50% con placebo (p=0,036).

“Poiché finora sono disponibili solo pochi trattamenti per questa malattia orfana e ne servono altri con urgenza, questi risultati fanno sperare in una nuova terapia con una risposta rapida e buona. L’APR è quindi un elemento potenzialmente importante nella gestione della malattia di Behçet con ulcera orale”, ha riassunto il Prof. Gulen Hatemi, MD, Istanbul [4].

Fonte: Riunione annuale ACR/ARHP, 25-26 ottobre 2013, San Diego

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