La carenza di ferro è una comorbidità comune nell’insufficienza cardiaca cronica ed è associata ad un aumento della morbilità e della mortalità indipendentemente dalla presenza di anemia. In caso di insufficienza cardiaca cronica, è necessario effettuare uno screening annuale dell’anemia. Si deve eseguire lo stato del ferro (ferritina sierica, saturazione della transferrina) e la CRP. I criteri diagnostici per la carenza di ferro secondo lo studio FAIR-HF sono: ferritina sierica <100 μg/l (carenza assoluta di ferro), ferritina sierica 100-299 μg/l e saturazione della transferrina <20% (carenza funzionale di ferro). Per l’insufficienza cardiaca sistolica sintomatica, si deve prendere in considerazione la sostituzione del ferro per via parenterale, preferibilmente con ferro carbossimaltosio, per migliorare i sintomi.
L’insufficienza cardiaca cronica è una malattia comune, colpisce molti sistemi di organi e ha ancora una prognosi sfavorevole, nonostante le linee guida di trattamento ben stabilite. Questo è uno dei motivi per cui la ricerca sui fattori di rischio modificabili ha acquisito importanza negli ultimi anni. L’anemia e la carenza di ferro, come frequenti cofattori, svolgono un ruolo prognostico importante. La prevalenza della carenza di ferro nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica è di circa il 50% [1]. I pazienti ricoverati con insufficienza cardiaca NYHA IV e anemia hanno mostrato una carenza di ferro nel 73% dei casi, secondo le biopsie del midollo osseo [2]. La presenza di anemia o di carenza di ferro è anche un predittore indipendente e forte di prognosi sfavorevole [3]. Nello studio FAIR-HF (Ferric Carboxymaltose in Patients with Heart Failure and Iron Deficiency), il più ampio finora condotto, la correzione della carenza di ferro mediante l’integrazione di ferro per via endovenosa non ha avuto alcun effetto sulla mortalità e sulla morbilità, ma è stata in grado di migliorare significativamente la capacità di esercizio e i sintomi dell’insufficienza cardiaca nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica, anche in caso di carenza di ferro senza anemia [4]. Anche altri approcci per il trattamento dell’anemia, come i derivati dell’eritropoietina, sono stati studiati più volte. A causa della loro efficacia controversa e degli effetti collaterali cardiovascolari a lungo termine, non sono menzionati nelle linee guida ESC (Società Europea di Cardiologia) per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica [5].
Fisiopatologia
I meccanismi alla base dell’anemia o della carenza di ferro sono multifattoriali e in gran parte analoghi a quelli di altre malattie sistemiche croniche, come l’artrite reumatoide o la malattia di Crohn. Le forme di anemia di gran lunga più comuni nell’insufficienza cardiaca sono l’anemia infiammatoria cronica (60%), seguita dall’anemia da carenza di ferro (21%) [3]. Spesso si tratta di una carenza di ferro “funzionale”, per cui le riserve di ferro sono sufficientemente riempite, ma il rilascio e il riassorbimento intestinale del ferro e quindi la biodisponibilità sono inibiti. Oltre all’eritropoiesi, il ferro ha anche funzioni importanti nei processi metabolici del cuore e del muscolo scheletrico (enzima della catena respiratoria), che possono influenzare le prestazioni.
Infiammazione cronica
L’insufficienza cardiaca è associata a un processo infiammatorio cronico, per lo più subclinico. Questo porta al rilascio di citochine pro-infiammatorie (IL-6) e fattore di necrosi tumorale (TNF), che riducono la produzione di EPO e la sensibilità del midollo osseo all’EPO. Inoltre, l’IL-6 promuove la sintesi epatica e il rilascio della proteina di fase acuta epcidina. Questo a sua volta inibisce la ferroportina, in modo da inibire l’assorbimento intestinale del ferro e la mobilitazione dalle riserve.
Altri cofattori importanti che possono causare anemia o carenza di ferro sono la ridotta produzione di eritropoietina nell’insufficienza renale cronica, la carenza di vitamina B12 o di acido folico dovuta a malnutrizione e la perdita di sangue gastrointestinale occulta sotto anticoagulanti orali. Anche l’uso di ACE inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensina può favorire lo sviluppo dell’anemia, inibendo la sintesi dell’EPO [6] (Fig. 1).
Diagnosi di carenza di ferro
Tutti i pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica NYHA II devono essere sottoposti a screening per l’anemia, compreso un esame del sangue. Stato del ferro (emocromo, ferritina plasmatica, saturazione della transferrina, recettore solubile della transferrina). Questo corrisponde anche alle Linee guida ESC 2012 [7]. In presenza di anemia (Hb <12 g/dl nelle donne, Hb <13 g/dl negli uomini), è necessario effettuare un esame di routine delle cause più comuni di anemia. La ferritina sierica, in quanto proteina della fase acuta, può essere elevata con l’attività infiammatoria, quindi una ferritina sierica normale non esclude la carenza di ferro. Pertanto, si dovrebbe sempre determinare anche una CRP per stimare l’attività infiammatoria e il valore diagnostico della ferritina sierica.
Per quanto riguarda la ferritina sierica, si applicano valori di riferimento di circa >20 μg/l nelle donne e >30 μg/l negli uomini in individui sani. Nelle malattie croniche, invece, una carenza di ferro può essere già presente con una ferritina di <100 μg/l.
La differenziazione tra carenza di ferro assoluta e funzionale nell’anemia infiammatoria cronica può essere fatta sulla base della ferritina sierica e della saturazione della transferrina (Tab. 1).
In caso di anemia da carenza assoluta di ferro, si deve escludere anche la perdita di sangue gastrointestinale.
Calcolo del deficit e del fabbisogno di ferro
La formula di Ganzoni (Fig. 2), nota dal 1970, è ancora oggi il metodo più utilizzato per calcolare il deficit di ferro [8]. Il peso corporeo e l’emoglobina target possono essere utilizzati per stimare il fabbisogno di ferro.
Secondo le raccomandazioni del produttore del ferro carbossimaltosio (Ferinject®), per un peso corporeo inferiore a 35 kg si dovrebbe utilizzare una Hb target di 13 g/dl e una riserva di ferro di 15 mg/kg. Per un peso corporeo superiore a 35 kg, si raccomanda un obiettivo di Hb di 15 g/dl e una riserva costante di ferro di 500 mg. Come regola generale, si può ipotizzare un deficit di ferro di circa 1000 mg di ferro per la maggior parte dei pazienti.
Terapia della carenza di ferro – Come sostituirla?
Sostituzione orale: l’esperienza precedente ha dimostrato che la sostituzione orale del ferro, soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica, ha avuto scarso successo a causa dei cambiamenti fisiopatologici della parete intestinale, del profilo sfavorevole degli effetti collaterali e della durata della terapia. Nei pazienti con anemia infiammatoria cronica, il ferro somministrato per via orale era scarsamente assorbito e poteva riempire solo in modo insufficiente le riserve di ferro, come misurato dalla ferritina sierica [9].
Sostituzione del ferro per via endovenosa: l’applicazione di ferro per via parenterale aggira l’assorbimento enterale compromesso e anche l’inibizione del rilascio di ferro mediata dall’epcidina. Nelle Linee Guida ESC 2012, la sostituzione del ferro per via parenterale con carbossimaltosio di ferro, utilizzata nello studio FAIR-HF, viene menzionata per la prima volta come opzione terapeutica per la carenza di ferro o l’anemia da carenza di ferro nell’insufficienza cardiaca [7].
Lo studio FAIR-HF è stato pubblicato nel 2009 ed è stato il primo grande studio prospettico in doppio cieco, controllato con placebo, a indagare il trattamento della carenza di ferro nell’insufficienza cardiaca utilizzando il ferro carbossimaltosio per via endovenosa [4]. Un totale di 459 pazienti con insufficienza cardiaca sistolica (NYHA II [LVEF <40%] e NYHA III [LVEF <45%]) e carenza di ferro (ferritina sierica <100 μg/l o ferritina sierica di 100-299 μg/l e saturazione della transferrina <20%) sono stati randomizzati 2:1 (terapia vs. placebo). I pazienti con e senza anemia sono stati inclusi per un intervallo di emoglobina di 9,5-13,3 g/dl.
Utilizzando la formula di Ganzoni descritta in precedenza, è stato calcolato il deficit di ferro e sono stati somministrati 200 mg di ferro carbossimaltosio per via endovenosa ogni settimana, fino a quando il deficit di ferro calcolato non è stato reintegrato. Successivamente, è stata somministrata una dose di mantenimento di 200 mg i.v. ogni quattro settimane, fino alla 24esima settimana dello studio. Dopo 24 settimane, c’è stato un miglioramento significativo negli endpoint primari dello stato di salute soggettivo (“valutazione globale del paziente auto-riferita”) e della classificazione NYHA.
Anche gli endpoint secondari predefiniti della performance fisica (distanza nel test del cammino di 6 minuti) e della qualità di vita soggettiva sono migliorati significativamente nel gruppo del carbossimaltosio ferrico dopo solo quattro settimane. Le analisi di sottogruppo hanno mostrato benefici simili nei pazienti con o senza anemia sottostante. Non ci sono state differenze tra i gruppi di studio in termini di mortalità per tutte le cause, morbilità e ricoveri.
Questi risultati hanno confermato anche quelli di studi più piccoli pubblicati in precedenza, che hanno tutti mostrato effetti terapeutici favorevoli dell’integrazione di ferro per via endovenosa, misurati in base alla capacità di esercizio, alla classificazione NYHA e alla qualità della vita nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e anemia o carenza di ferro [10–12].
Agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA): l’uso di darbepoietina nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica e anemia è stato analizzato nello studio RED-HF (Reduction of Events by Darbepoetin Alfa in Heart Failure) pubblicato nel 2013 [5]. Non è stato possibile dimostrare un beneficio significativo in termini di sopravvivenza con darbepoietina, ma si è registrato un numero significativamente maggiore di complicazioni tromboemboliche nel gruppo darbepoietina. Pertanto, il trattamento dell’anemia con ESA non è generalmente raccomandato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica, a meno che non vi sia un’indicazione dal punto di vista nefrologico.
Conclusioni e raccomandazioni terapeutiche per la pratica
La carenza di ferro e l’anemia sono cofattori importanti dal punto di vista prognostico e mostrano un’alta prevalenza nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica. Hanno un impatto significativo sulla qualità della vita e sulle prestazioni. Uno screening di laboratorio annuale di routine con emocromo e stato del ferro, incluso. La ferritina sierica e la saturazione della transferrina devono essere eseguite in ogni paziente con insufficienza cardiaca sintomatica. Se è presente una carenza di ferro inspiegabile, sono indicati chiarimenti diagnostici differenziali sull’anemia, in particolare una ricerca endoscopica di emorragie.
Per migliorare la sintomatologia e le prestazioni dei pazienti, raccomandiamo di considerare la sostituzione parenterale del ferro, analogamente ai criteri di inclusione dello studio FAIR-HF, nei pazienti con una ferritina sierica <100 μg/l o una ferritina sierica compresa tra 100 e 299 μg/l e una saturazione della transferrina <20%. Sulla base dei dati attuali e della disponibilità di ferro fisiopatologicamente scarsa nell’insufficienza cardiaca, si raccomanda una terapia sostitutiva a basso dosaggio con 200 mg i.v. una volta alla settimana, fino al raggiungimento del deficit di ferro calcolato (vedere la formula di Ganzoni).
Se la somministrazione di dosi singole più elevate (ad esempio 500 mg, 1000 mg) sia altrettanto sicura ed efficace nell’insufficienza cardiaca è attualmente oggetto di studi clinici. In termini di evidenze attuali sul miglioramento dei sintomi e sul profilo di effetti collaterali più favorevole, riteniamo che il ferro carbossimaltosio senza destrano sia preferibile al ferro saccarosio.
Per valutare l’effetto dell’integrazione di ferro nei pazienti con insufficienza cardiaca rispetto agli endpoint difficili di mortalità, ricoveri ed effetti a lungo termine, sono necessari altri studi adeguatamente alimentati e controllati con placebo. Attualmente, rimane aperta anche la domanda se la sostituzione del ferro per via endovenosa fornisca lo stesso beneficio nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata. A questo proposito, si sta pianificando lo studio FAIR-HFpEF.
Lukas Meier, MD
Letteratura:
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