Due studi nel campo della terapia lipidica hanno fatto scalpore al Congresso ACC di Chicago. HOPE-3 ha presentato un approccio pragmatico alla prevenzione primaria da discutere. Lo studio ha dimostrato che le statine da sole o in combinazione con la terapia antipertensiva hanno ridotto in modo significativo gli eventi cardiovascolari in un gruppo di pazienti a rischio intermedio – e senza livelli di LDL al basale o target. GAUSS-3 ha sostenuto il beneficio dell’inibitore PCSK9 evolocumab nelle persone con intolleranza alle statine.
In primo luogo, il tanto discusso studio HOPE 3. L’obiettivo era quello di studiare gli effetti della prevenzione primaria della riduzione del colesterolo e della pressione sanguigna (da soli o in combinazione) in un collettivo di pazienti senza malattie cardiovascolari esistenti, ma con un rischio intermedio di eventi cardiovascolari gravi (circa l’1% all’anno). A tal fine, 12.705 pazienti sono stati randomizzati nei seguenti gruppi (follow-up mediano 5,6 anni):
- Riduzione del colesterolo con rosuvastatina 10 mg/d (più placebo) vs. doppio placebo
- Riduzione della pressione sanguigna con candesartan 16 mg/d e idroclorotiazide 12,5 mg/d (più placebo) vs. doppio placebo
- Combinazione di abbassamento del colesterolo e della pressione sanguigna vs. doppio placebo.
In media, i partecipanti etnicamente diversi provenienti da 21 Paesi avevano 65,8 anni, 46% di sesso femminile e valori basali di 138/82 mmHg (pressione sanguigna), 128 mg/dl (LDL) e 45 mg/dl (HDL). Non sono stati richiesti valori specifici come criteri di inclusione, solo il rischio ha deciso l’inclusione nello studio. Il rischio è stato definito come età minima di 55 anni negli uomini e 65 anni nelle donne, in combinazione con almeno un fattore di rischio CV come l’obesità addominale, il fumo o l’anamnesi familiare positiva di CHD. Le donne di età compresa tra 60 e 65 anni sono state incluse se presentavano almeno due fattori di rischio.
Riduzione del colesterolo: i livelli di LDL erano in media più bassi del 26,5% nel gruppo di trattamento attivo rispetto al gruppo placebo durante lo studio. Il primo endpoint, morte cardiovascolare/infarto miocardico/ictus, è stato del 3,7% (rosuvastatina) rispetto al 4,8% (placebo), una riduzione significativa del rischio del 24% (NNT=91). Il secondo endpoint, costituito dai parametri di cui sopra più la rianimazione dopo arresto cardiaco/insufficienza cardiaca/rivascolarizzazione, ha mostrato la stessa tendenza (4,4% vs. 5,7%; HR 0,75; p<0,001). L’effetto era indipendente dai valori basali di LDL o dalla pressione sanguigna.
Riduzione della pressione sanguigna: la riduzione della pressione sanguigna è stata maggiore di una media di 6,0/3,0 mmHg nel gruppo di trattamento attivo durante lo studio. Tuttavia, non sono state riscontrate differenze significative né per il primo né per il secondo endpoint. Solo i pazienti con una pressione sistolica più elevata al basale (>143,5 mmHg) hanno mostrato benefici significativi dalla terapia antipertensiva in entrambi gli endpoint.
Combinazione: per la combinazione di riduzione del colesterolo e della pressione arteriosa, sono stati riscontrati valori significativi in ogni caso, paragonabili a quelli della sola terapia con statine (3,6% vs. 5,0; p=0,005 e 4,3% vs. 5,9%; p=0,003). La riduzione del rischio è stata di circa il 30% in ogni caso. Gli autori hanno notato che la combinazione non è conveniente rispetto alla sola terapia con statine nei pazienti con pressione sanguigna più bassa (più ipotensione sintomatica), ma lo è in quelli con valori di pressione sanguigna nel terzo superiore.
Conferma delle nuove linee guida?
Le persone con rischio CV intermedio traggono beneficio dalle statine in ogni caso, ma non dagli antipertensivi, a meno che la loro pressione sanguigna non sia significativamente elevata, ha concluso HOPE-3. Lo studio è stato criticato per la presenza di poche visite mediche obbligatorie e per l’assenza di titolazione della dose. La riduzione del colesterolo e della pressione sanguigna sarebbe stata probabilmente maggiore se la risposta al farmaco fosse stata controllata regolarmente e la dose fosse stata adattata ai valori. Nel complesso, le dosi antipertensive erano basse, il che, secondo gli autori, è dovuto ai valori basali normali elevati. È possibile che una dose più elevata avrebbe mostrato una riduzione significativa del rischio. Inoltre, secondo i critici, non è chiaro se l’uso di altri antipertensivi come il clortalidone o l’amlodipina avrebbe portato a risultati opposti.
Allo stesso tempo, è stato elogiato il fatto che lo studio fosse ampiamente in linea con le linee guida sui lipidi recentemente modificate, in quanto i pazienti non sono stati selezionati e monitorati principalmente in base ai livelli di lipidi, ma in base al rischio basale di eventi cardiovascolari. I risultati supporterebbero un approccio semplificato basato sul rischio e senza valori target nell’ambito della terapia con statine. Gli autori hanno concluso che le persone con rischio CV intermedio dovrebbero ricevere la terapia con statine come prevenzione primaria. Soprattutto perché la terapia con statine è stata giudicata sicura nello studio.
In termini di riduzione della pressione sanguigna, HOPE-3 tende a suggerire che il rischio CV da solo non è un fattore decisivo. Il livello effettivo della pressione arteriosa al momento dell’esordio ha maggiore rilevanza. O in altre parole: tutti i pazienti, indipendentemente dai livelli basali di LDL o di pressione sanguigna, hanno beneficiato della terapia con statine, ma solo i partecipanti che erano effettivamente ipertesi hanno beneficiato della riduzione (aggiuntiva) della pressione sanguigna. L’individualizzazione nella prevenzione primaria sembra quindi avere ancora senso in questo caso. Lo studio è stato pubblicato su NEJM [1–3].
Intolleranza alle statine – gli inibitori della PCSK9 come alternativa
Nei pazienti con intolleranza muscolare alle statine, l’inibitore PCSK9 evolocumab può essere utilizzato in modo sicuro e affidabile: Dopo 24 settimane, ha ridotto significativamente l’LDL rispetto all’ezetimibe, secondo il risultato principale di GAUSS-3.
L’intolleranza alle statine dovuta a problemi muscolari si verifica con relativa frequenza nella pratica (fino al 20%), ma negli studi è osservata meno frequentemente, è difficile da accertare e quindi controversa. Per chiarire la situazione, la tolleranza alle statine è stata valutata separatamente in GAUSS-3 in una fase di run-in in doppio cieco di dieci settimane con un design cross-over (fase A dello studio). L’intolleranza, cioè gli effetti collaterali muscolari, è stata riscontrata in 209 pazienti su un totale di 491 che hanno assunto atorvastatina (20 mg), ma non il placebo. Questi 209 pazienti rappresentavano il 42,6% della popolazione totale. I sintomi muscolari sotto statina erano di conseguenza comuni nella fase di rodaggio.
Tuttavia, tali sintomi si sono verificati anche nel 26,5% dei pazienti che avevano ricevuto solo il placebo, indicando un notevole effetto nocebo.
Gli autori sottolineano che non esiste un test diagnostico chiaro per l’intolleranza alle statine. Pertanto, i sintomi muscolari possono essere determinati solo dalla percezione individuale del paziente e dall’anamnesi approfondita del medico. La separazione di un’intolleranza fisica da un’intolleranza psicosomatica (sotto placebo) è quindi difficile: al contrario, è possibile che più del 42,6% dei pazienti provi dolore muscolare sotto statine, ma non lo percepisca come rilevante.
Poiché la popolazione totale di GAUSS-3 era composta esclusivamente da pazienti che avevano già reagito in modo intollerante a due o più statine prima dello studio, la fase A ha portato un altro risultato importante: circa la metà dei pazienti precedentemente intolleranti è stata in grado di tollerare nuovamente le statine durante lo studio. La terapia con statine dovrebbe quindi essere provata ripetutamente anche nei pazienti (precedentemente) intolleranti alle statine? GAUSS-3 lascia la questione aperta. Ma c’è molto da discutere.
199 dei 209 pazienti intolleranti e 19 persone con livelli di creatinchinasi significativamente elevati che sono entrati direttamente nella seconda fase hanno ricevuto evolocumab o ezetimibe (età media 59 anni, 49% donne) nella seconda parte dello studio, anch’essa randomizzata. Ai 218 pazienti della fase B è stata somministrata un’iniezione sottocutanea mensile di 420 mg di evolocumab (più placebo per via orale) oppure ezetimibe per via orale 10 mg/d (più placebo come iniezione) in doppio cieco.
All’inizio della seconda fase, l’LDL era di 220 mg/dl. Il 32% dei pazienti aveva la CHD. Evolocumab è stato significativamente superiore a ezetimibe sia nel primo che nel secondo endpoint co-primario: Alla settimana 24, la riduzione media dell’LDL è stata di -52,8% rispetto a -16,7% (p<0,001). Considerando le settimane 22 e 24 insieme, i valori erano -54,5% contro -16,7% (p<0,001). Il livello mirato di LDL di <70 mg/dl è stato raggiunto da quasi il 30% dei pazienti con evolocumab rispetto all’1,4% con ezetimibe (p<0,001). Vale quindi la pena notare che la maggior parte dei pazienti non ha raggiunto il valore target nemmeno con evolocumab. La lipoproteina(a) è stata significativamente più ridotta e l’HDL significativamente più aumentata con l’inibitore PCSK9. Gli effetti collaterali muscolari si sono verificati nel 20,7% contro il 28,8% (p>0,05), ma il tasso di interruzione dovuto a questi problemi è stato molto basso con evolocumab (0,7% contro 6,8%), rendendo gli inibitori di PCSK9 una valida alternativa nell’intolleranza muscolare documentata alle statine. Certo, non sono approvati per questa indicazione. Anche il bilancio costi-benefici e l’effetto a lungo termine nell’ambito della prevenzione degli eventi CV non sono ancora stati chiariti. Molti esperti presenti al congresso hanno avvertito che le statine non devono essere abbandonate prematuramente. Lo studio è stato pubblicato su JAMA [4].
Fonte: Sessioni scientifiche dell’American College of Cardiology (ACC) 2016, 2-4 aprile 2016, Chicago
Letteratura:
- Yusuf S, et al: Riduzione del colesterolo in persone a rischio intermedio senza malattie cardiovascolari. NEJM 2016 aprile 2. DOI: 10.1056/NEJMoa160017 [Epub ahead of Print].
- Lonn EM, et al: Abbassamento della pressione sanguigna in persone a rischio intermedio senza malattie cardiovascolari. NEJM 2016 aprile 2. DOI: 10.1056/NEJMoa1600175 [Epub ahead of Print].
- Yusuf S, et al: Abbassamento della pressione sanguigna e del colesterolo in persone senza malattie cardiovascolari. NEJM 2016 aprile 2. DOI: 10.1056/NEJMoa1600177 [Epub ahead of Print].
- Nissen SE, et al: Efficacia e tollerabilità di Evolocumab rispetto a Ezetimibe nei pazienti con intolleranza muscolare alle statine. JAMA 2016 aprile 3. DOI: 10.1001/jama.2016.3608 [Epub ahead of Print].
CARDIOVASC 2016; 15(3): 36-38
