L’introduzione di terapie di combinazione senza interferone con “antivirali ad azione diretta” (DAA) ha rappresentato una svolta. Dal punto di vista medico, la terapia con i farmaci attuali può essere raccomandata a tutti i pazienti con infezione attiva da HCV. Dal 1.10.2017, diverse terapie sono soggette all’assicurazione obbligatoria, indipendentemente dallo stadio di fibrosi.
L’epatite cronica C è una delle cause più comuni di cirrosi e cancro al fegato in tutto il mondo. Secondo le stime dell’Ufficio federale della sanità pubblica, lo 0,7% della popolazione svizzera è infettato dal virus dell’epatite C (HCV). L’infezione avviene per via parenterale, di solito nel contesto dell’uso di droghe per via endovenosa. Negli anni precedenti al 1980, l’HCV veniva trasmesso frequentemente anche attraverso le trasfusioni di prodotti ematici.
L’infezione acuta è solitamente da oligo- ad asintomatica, e l’epatite C cronica (CHC) si sviluppa nel 60-80% dei pazienti [1]. Il decorso clinico dell’epatite cronica C è variabile. Molti pazienti rimangono asintomatici, altri soffrono di affaticamento, scarsa concentrazione o dolori articolari. Nella maggior parte dei pazienti, una certa fibrosi del fegato si verifica nel corso di anni e decenni. La prevalenza della cirrosi epatica indotta dall’HCV è del 10-20% dopo 20 anni di infiammazione cronica [2]. I pazienti con cirrosi epatica hanno un rischio significativamente maggiore di insufficienza epatica e di carcinoma epatocellulare [3]. Negli ultimi decenni, la CHC è stata una delle cause più comuni di trapianto di fegato in Europa e in Nord America. Tuttavia, l’infezione da HCV può causare anche malattie extraepatiche, come la vasculite, la glomerulonefrite e il linfoma non-Hodgkin a cellule B. Inoltre, la CHC è associata all’insulino-resistenza, al diabete mellito e all’aterosclerosi, con un aumento del rischio di eventi cardiovascolari [4].
Storia della terapia contro l’HCV
Anche prima dell’effettiva scoperta del virus dell’epatite C nel 1989, i pazienti con la cosiddetta epatite non-A non-B venivano trattati con interferone ricombinante alfa (IFNα). L’IFNα si lega a recettori specifici sulla superficie cellulare degli epatociti e stimola l’espressione di diverse centinaia di geni con attività antivirale. Tuttavia, il successo di queste monoterapie a base di IFNα è stato modesto, con solo il 15-20% dei pazienti guariti (Fig. 1). La combinazione di IFNα con ribavirina ha aumentato le probabilità di guarigione del 15-20% e l’introduzione dell’IFNα pegilato nel 2001 di un ulteriore 10%. Nei dieci anni successivi, il trattamento combinato con IFNα peghilato e ribavirina ha rappresentato lo “standard di cura” (SOC) a livello mondiale. I pazienti con epatite cronica causata dal genotipo 2 o 3 dell’HCV sono guariti nel 75% dei casi con sei mesi di terapia. Nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, il tasso di guarigione era solo del 45%, nonostante una durata di terapia prolungata di dodici mesi (Fig. 1).
Un passo decisivo è stato poi l’introduzione dei primi antivirali ad azione diretta (DAA) nel 2011. I due inibitori della proteasi dell’HCV telaprevir e boceprevir sono stati ancora somministrati in combinazione con IFNα pegilato e ribavirina. Tutte le terapie basate sull’IFNα (pegilato) hanno avuto effetti collaterali pronunciati, come affaticamento, mialgie, febbre, perdita di capelli e depressione. La svolta nel trattamento della CHC è arrivata con l’introduzione di terapie di combinazione senza interferone con due o più DAA. I tassi di guarigione delle terapie attuali sono superiori al 95% e sono tutte molto ben tollerate.
Le attuali opzioni di trattamento dell’epatite C cronica
Le attuali terapie senza IFNα si basano su farmaci che inibiscono la funzione di tre proteine virali necessarie per la replicazione virale: la proteasi dell’HCV (NS3), la polimerasi dell’HCV (NS5B) e una proteina con una funzione non ancora completamente definita, la cosiddetta proteina NS5A. (Fig. 2). La designazione dei principi attivi segue una convenzione che assegna i principi attivi a queste tre proteine virali: Gli inibitori della proteasi terminano con -previr, gli inibitori della polimerasi con -buvir e gli inibitori di NS5A con -asvir. (Fig.2).
Nessuna delle sostanze attualmente disponibili dovrebbe essere somministrata come monoterapia, sia perché non sono abbastanza efficaci come sostanze singole, sia perché la resistenza si sviluppa troppo rapidamente. La Tabella 1 mostra una selezione dei farmaci attualmente (e probabilmente nel prossimo futuro) approvati in Svizzera e soggetti all’assicurazione sanitaria obbligatoria.
La scelta di un particolare preparato, la durata del trattamento e la decisione se un preparato debba essere combinato con la ribavirina devono essere determinati individualmente per ogni paziente. Vengono presi in considerazione il genotipo dell’HCV, se il paziente ha avuto un precedente trattamento senza successo (e quale), se è presente una cirrosi (e in tal caso, se è compensata o scompensata), le comorbidità e il costo della terapia. I prezzi dei farmaci sono diminuiti costantemente negli ultimi anni e vale la pena confrontare i prezzi attuali dei farmaci in ogni caso. Poiché le terapie per l’HCV continuano a cambiare rapidamente, è consigliabile determinare la terapia individuale per ogni paziente sulla base di raccomandazioni aggiornate (ad esempio sul sito web dell’Associazione Svizzera per lo Studio del Fegato, SASL, www.sasl.ch) o tramite app per smartphone (ad esempio l’app SASL HCV advisor, https://hcvadvisor.com).
Le terapie attuali sono tutte molto ben tollerate. Prima di iniziare la terapia, è necessario chiarire le possibili interazioni farmacologiche con i farmaci a lungo termine esistenti. Anche in questo caso, sono utili gli ausili elettronici appropriati che accedono a banche dati continuamente aggiornate via internet (ad esempio, Epocrates, www.hep-drug-interactions.org).
Come e chi effettuare il test per l’HCV e chi trattare?
Lo “screening” dell’HCV si basa sulla determinazione degli anticorpi contro l’HCV (anti-HCV) con un test immunologico. I risultati positivi (reattivi) devono essere verificati con la rilevazione dell’HCV RNA per confermare la diagnosi di infezione da HCV.
Chi dovrebbe ora sottoporsi al test per gli anticorpi dell’HCV? In linea di massima, tutti i pazienti con segni clinici o di laboratorio di malattia epatica. Questo vale anche se c’è un elevato sospetto di un’altra causa, come la malattia epatica alcolica. Dovrebbero poi essere sottoposte al test anche le persone che appartengono a un gruppo con un rischio maggiore di infezione da HCV (panoramica 1) [5].
Ci sono anche ottimi argomenti per sottoporre a screening tutte le persone nate tra il 1955 e il 1974, indipendentemente dai rischi identificati. Si stima che oltre il 60% delle infezioni da HCV in Svizzera avvenga in queste coorti. Negli Stati Uniti sono stati istituiti tali screening della coorte di nascita, mentre in Svizzera tale raccomandazione è ancora in discussione. Per quanto riguarda l’indicazione al trattamento, è ormai accettato a livello internazionale che tutti i pazienti con CHC dovrebbero essere trattati indipendentemente dal grado di fibrosi epatica. Certamente, più avanzata è la fibrosi epatica, più urgente è il trattamento. Se sia necessario trattare i pazienti che non presentano una fibrosi epatica rilevante, anche dopo decenni di CHC, rimane controverso. In alcuni di questi pazienti, la terapia migliora le cosiddette manifestazioni extraepatiche dell’infezione da HCV. È anche possibile che l’eradicazione dell’HCV possa ridurre preventivamente il rischio di malattie extraepatiche, come lo sviluppo di una malattia coronarica. Infine, ci sono argomenti di prevenzione relativi all’epidemia di HCV, soprattutto per i gruppi di pazienti che sono a rischio rilevante di infettare altri con l’HCV.
Per tutti i motivi citati e altri [6], da un punto di vista medico, la terapia di tutti i pazienti con infezione attiva da HCV con i farmaci attuali può essere raccomandata, soprattutto perché sono molto ben tollerati e, almeno secondo lo stato attuale delle conoscenze, molto sicuri. Se una simile strategia abbia senso dal punto di vista economico, con i prezzi dei farmaci di oggi, rimane controverso e, in ultima analisi, è probabilmente una questione di giudizio.
Prima, durante e dopo la terapia
Prima della terapia, oltre alla registrazione generale delle comorbidità, è necessario effettuare una valutazione dell’infezione da HCV. Questo include la determinazione dell’emocromo, dei valori epatici, compresa la bilirubina, nonché dell’albumina e dell’INR. È necessario determinare il genotipo dell’HCV e la carica virale dell’HCV. È di grande importanza chiarire se è presente una cirrosi. La presenza di cirrosi può avere un impatto sulla scelta del farmaco e sulla durata della terapia. Soprattutto, però, il rischio di carcinoma epatocellulare è notevolmente aumentato nei pazienti con cirrosi epatica. Questi pazienti dovrebbero essere sottoposti a screening con ecografie epatiche semestrali come precauzione. Secondo le conoscenze attuali, il rischio di carcinoma epatocellulare nei cirrotici rimane significativamente aumentato anche dopo una terapia di successo dell’infezione da HCV. La terapia dei pazienti con CHC senza aver prima chiarito se è presente una cirrosi deve quindi essere chiaramente classificata come cattiva pratica medica.
Lo stadio della fibrosi epatica e la presenza di cirrosi possono essere determinati con diversi metodi. Il gold standard è ancora la biopsia epatica. Poiché si tratta di un esame invasivo, vengono utilizzate anche altre procedure. In Svizzera, l’elastografia transitoria con Fibroscan® è diventata particolarmente popolare. Questo esame è offerto in molti centri di epatologia e studi specialistici, è indolore per il paziente e senza rischio di complicazioni, e ha una sensibilità e una specificità ragionevoli per il rilevamento e l’esclusione della cirrosi epatica.
La luce alla fine del tunnel
Dopo quasi tre decenni di opzioni terapeutiche fortemente limitate, durante i quali la CHC era una delle cause più comuni di cirrosi epatica in Europa e negli Stati Uniti, le prospettive per i pazienti con CHC sono migliorate notevolmente negli ultimi tre-cinque anni. Lo sviluppo di farmaci antivirali altamente potenti e specifici deve essere classificato come una storia di successo unica nella ricerca medica. L’HCV è l’unica infezione virale cronica che può essere curata virologicamente (eradicazione del virus) con la terapia farmacologica. Poco dopo il lancio sul mercato nel 2015, le terapie DAA avevano un costo esorbitante: una terapia di 6 mesi per un’infezione da genotipo 3 con Sovaldi® e Daklinza®, ad esempio, costava oltre 180.000 franchi svizzeri. I prezzi elevati hanno fatto temere all’Ufficio federale della sanità pubblica (UFSP) un’ulteriore impennata dei costi sanitari. In risposta, alle nuove terapie è stata data una limitazione. Inizialmente, potevano essere trattati solo i pazienti con fibrosi molto avanzata (stadi di fibrosi 3 e 4 su una scala da 0 a 4; stadio 0 = nessuna fibrosi, stadio 4 = cirrosi). Quando sono stati lanciati altri farmaci, la limitazione è stata estesa allo stadio 2 di fibrosi. La limitazione di queste terapie altamente efficaci ai pazienti con stadi di fibrosi avanzati ha causato delusione e indignazione tra i pazienti con stadi di fibrosi più profondi. L’intero processo di dimostrazione di uno stadio superiore di fibrosi e le procedure di approvazione dei costi hanno consumato notevoli risorse finanziarie e umane.
Fortunatamente, le ultime trattative tra l’UFSP e le aziende farmaceutiche coinvolte hanno portato a una riduzione significativa del prezzo dei farmaci, che a quanto pare ha permesso all’UFSP di eliminare la limitazione relativa allo stadio di fibrosi. Dal 1.10.2017, diverse terapie sono obbligatorie per tutti i pazienti con CHC, indipendentemente dallo stadio di fibrosi del fegato.
Un altro raggio di speranza è la crescente semplificazione della terapia. Nel prossimo futuro saranno disponibili almeno due preparati che potranno essere utilizzati in tutti i genotipi, nei pazienti con o senza cirrosi e nei pazienti con o senza pre-trattamento (con alcune restrizioni) (Tab. 1). In realtà, sarebbe ora di rimuovere l’ultima limitazione: la restrizione della prescrizione a specialisti in gastroenterologia o infettivologia (oltre che a medici selezionati con esperienza nella medicina delle dipendenze e nel trattamento della CHC). La maggior parte dei trattamenti per l’epatite C potrebbe già essere eseguita dai fornitori di cure primarie senza alcun problema. I pazienti non pretrattati senza cirrosi e senza comorbilità rilevanti non hanno bisogno di cure specialistiche per la terapia dell’HCV. Si spera che anche la restrizione della prescrizione a pochi specialisti venga presto eliminata dall’UFSP.
Messaggi da portare a casa
- L’introduzione di terapie di combinazione senza interferone con due o più “antivirali ad azione diretta” (DAA) ha rappresentato una svolta. I tassi di guarigione sono superiori al 95%, con una tollerabilità molto buona. L’HCV è l’unica infezione virale cronica che può essere curata virologicamente con la terapia farmacologica.
- La scelta del preparato, la durata del trattamento e la decisione se un preparato debba essere combinato con la ribavirina devono essere determinati su base individuale. Nel prossimo futuro, saranno disponibili almeno due preparati che potranno essere utilizzati in tutti i genotipi, nei pazienti con/senza cirrosi, con/senza pre-trattamento (questo con alcune restrizioni).
- Dal punto di vista medico, si può raccomandare la terapia di tutti i pazienti con infezione attiva da HCV con i farmaci attuali.
- Fortunatamente, dal 1.10.2017, diverse terapie sono state assicurate obbligatoriamente per tutti i pazienti con epatite C cronica, indipendentemente dallo stadio di fibrosi.
Letteratura:
- Heim MH, Bochud PY, George J: Interazioni ospite-epatite C virale: il ruolo della genetica. J. Hepatol 2016; 65: S22-32.
- Thein HH, et al: Stima dei tassi di progressione della fibrosi stadio-specifici nell’infezione cronica da virus dell’epatite C: una meta-analisi e una meta-regressione. Epatologia 2008; 48: 418-431.
- El-Serag HB: Epidemiologia dell’epatite virale e del carcinoma epatocellulare. Gastroenterologia 2012; 142: 1264-1273.
- Negro F, et al: Morbilità e mortalità extraepatica dell’epatite C cronica. Gastroenterologia 2015; 149: 1345-1360.
- Fretz R, et al.: Epatite B e C in Svizzera – test avviati dagli operatori sanitari per l’infezione cronica da epatite B e C. Swiss Med Wkly 2013; 143: w13793.
- Bruggmann P: Epidemiologia dell’epatite C in Svizzera e ruolo dell’assistenza primaria. Practice 2016; 105: 885-889.
PRATICA GP 2017; 12(10): 28-32
