La moderna farmacoterapia “all’avanguardia” – un aggiornamento

I moderni approcci terapeutici per le malattie infiammatorie croniche dell’intestino (IBD) sono guidati dal motto “treat-to-target”, per cui oltre al sollievo dai sintomi e all’induzione della remissione della malattia, oggi l’obiettivo è anche quello di preservare la mucosa del colon endoscopicamente poco appariscente. I nuovi agenti attivi del campo dei biologici e delle piccole molecole, che possono essere utilizzati quando c’è una scarsa risposta ai farmaci convenzionali, sono importanti fonti di speranza per ottimizzare i risultati della terapia.

Il panorama terapeutico è cambiato rapidamente negli ultimi anni, con l’arrivo sul mercato di diverse nuove sostanze altamente efficaci dei gruppi di farmaci biologici e di piccole molecole, in particolare per le forme moderate e gravi della malattia. La panoramica 1 mostra gli agenti farmacoterapeutici attualmente approvati in Svizzera per il trattamento della colite ulcerosa e della malattia di Crohn.

Il motto è “Trattare al bersaglio”.

Gli obiettivi terapeutici nel trattamento delle IBD sono principalmente il sollievo dei sintomi e la soppressione dell’infiammazione nel tratto gastrointestinale. Oggi, l’obiettivo non è solo quello di guarire la mucosa intestinale, ma di ottenere un controllo completo della malattia con una remissione istologica [1]. Sebbene non esista ancora una terapia curativa, sono disponibili diverse opzioni di trattamento farmacologico che si sono dimostrate efficaci. Nella prima fase della terapia, l’attenzione si concentra sull’avvio della remissione e quindi sul sollievo dai sintomi. I farmaci immunomodulanti con una rapida insorgenza d’azione sono spesso utilizzati a questo scopo (ad esempio, i corticosteroidi). Il passo successivo è mantenere la remissione il più a lungo possibile. A causa degli effetti collaterali, gli steroidi non sono adatti a questo scopo; invece, a seconda della gravità e di altre caratteristiche della malattia, si utilizzano aminosalicilati, azatioprina o biologici. Nell’era della medicina personalizzata, si tiene sempre più conto delle caratteristiche specifiche della malattia, come il rischio di progressione e di complicanze, nonché dei predittori della risposta al trattamento [2].

Per il trattamento della colite ulcerosa lieve (C. ulcerosa), spesso si utilizzano inizialmente preparati a base di acido 5-aminosalicilico (5-ASA) (ad esempio, mesalazina o sulfasalazina), eventualmente anche corticosteroidi [3]. L’attenzione è rivolta all’attenuazione dell’infiammazione. Il 5-ASA si è dimostrato efficace anche come terapia di mantenimento e profilassi delle ricadute. Se si tratta di una forma di C. ulcerosa caratterizzata da frequenti ricadute o se l’attività della malattia è elevata, possono essere utili gli immunosoppressori come l’azatioprina o la 6-mercaptopurina [1]. In un episodio molto attivo e aggressivo di C. ulcerosa, si può prendere in considerazione l’uso di steroidi per via endovenosa e, se questo non fornisce un sollievo sufficiente, si può ricorrere alla ciclosporina. Per le forme gravi di progressione, ustekinumab ha ampliato lo spettro delle terapie biologiche approvate in Svizzera dal 2020 [14].

Nella malattia di Crohn (M. Crohn), i corticosteroidi sono solitamente utilizzati per primi se sono presenti focolai infiammatori attivi. In caso di infiammazione lieve, possono essere efficaci anche i preparati a base di 5-ASA (ad esempio, mesalazina o sulfasalazina) [1]. Nelle forme più aggressive di malattia di Crohn, si deve prendere in considerazione l’uso di immunosoppressori come l’azatioprina, la 6-mercaptopurina o il metotrexato. In caso di mancata risposta alla terapia farmacologica convenzionale, sono disponibili biologici come adalimumab, certolizumab, infliximab, vedolizumab o ustekinumab.

Ampio arsenale di farmaci biologici altamente efficaci

I progressi nel campo della ricerca sui processi molecolari forniscono la base per lo sviluppo di obiettivi terapeutici, che si riflettono in nuovi farmaci biologici altamente efficaci. È coinvolta, tra l’altro, una distruzione delle giunzioni strette e della pellicola mucosa che ricopre lo strato epiteliale intestinale, che aumenta la permeabilità dell’epitelio, con conseguente aumento dell’assorbimento degli antigeni luminali negli strati più profondi della parete intestinale [23]. Il coinvolgimento delle cellule immunitarie porta ad un aumento della produzione di citochine proinfiammatorie – i bersagli degli anticorpi monoclonali.

L’approvazione del mercato dei biologici ha migliorato in modo significativo le opzioni terapeutiche per le forme moderate e gravi di IBD. Con il crescente numero di sostanze attive disponibili, la scelta della terapia appropriata sta diventando una sfida sempre più complessa. Per una decisione terapeutica guidata da un criterio, si può fare riferimento a un’ampia base di prove. Tra l’altro, la gravità dei sintomi e i focolai infiammatori nell’intestino sono criteri importanti per la strategia di trattamento. Di seguito è riportata una sintesi compatta di risultati selezionati sugli anticorpi monoclonali attualmente approvati in Svizzera per il trattamento dell’IBD.

ANTI-TNF: l’approvazione degli inibitori del TNFα, qualche anno fa, ha rappresentato un importante passo avanti nelle opzioni di trattamento dell’IBD. L’efficacia e la sicurezza di adalimumab per la terapia di induzione e di mantenimento nella C. ulcerosa attiva da moderata a grave sono state dimostrate negli studi ULTRA 1 e 2 [4]. Lo studio ULTRA 3 ha dimostrato che la remissione, la guarigione mucosa e il miglioramento della qualità di vita sono stati mantenuti con la terapia con adalimumab per un periodo di 4 anni [4]. L’efficacia di golimumab in presenza di colite ulcerosa da moderata a grave, nonostante la terapia con steroidi, 5-ASA o tiopurine, è stata dimostrata nel programma di sperimentazione PURSUIT [5,6]. Secondo le analisi dello studio di estensione PURSUIT, anche il bilancio dei dati a lungo termine è positivo [7]. Nella C. ulcerosa con attività di malattia fulminante e scarsa risposta agli steroidi per via endovenosa, le linee guida S3 aggiornate nel 2019 raccomandano, tra l’altro, la terapia con infliximab (combinato con tiopurina, se possibile) [8].

Oltre ad adalimumab e infliximab, gli antagonisti del TNFα certolizumab sono stati recentemente approvati in Svizzera per la malattia di Crohn. Nel complesso, gli inibitori del TNFα rappresentano un’importante opzione terapeutica per la C. ulcerosa e la malattia di Crohn. Tuttavia, la mancanza di risposta, la diminuzione dell’efficacia o l’intolleranza all’uso di anti-TNFα sono stati riscontrati come un problema in alcuni pazienti. Per questi gruppi di pazienti, l’anticorpo anti-integrina vedolizumab rappresenta un’alternativa [9].

ANTI-47 INTEGRINA: Le cellule T che trasportano l’integrina-α4β7 si legano alle cellule endoteliali del colon per mezzo della MAdCAM-1 (molecola di adesione cellulare dell’indirizzamento vascolare mucosale 1). Questo comporta un’invasione di cellule T specifiche dell’intestino nella lamina propria, uno strato di tessuto connettivo che si trova sotto gli epiteli. [23]. Vedolizumab è un anticorpo diretto contro l’integrina, approvato in Svizzera dal 2015 per la C. ulcerosa attiva da moderata a grave e la malattia di Crohn nei casi di risposta insufficiente o intolleranza alla terapia convenzionale o al trattamento con anti-TNFα [1]. Vedolizumab è selettivo per l’intestino e si lega all’integrina α4β7di altre cellule del sangue, impedendo loro di innescare una risposta infiammatoria nel tessuto intestinale. In una meta-analisi, i tassi di remissione senza corticosteroidi nei pazienti con colite ulcerosa sono stati del 26% alla settimana 14 e del 42% a un anno [10]. Nella malattia di Crohn, questi tassi erano del 25% e del 31%. Gli autori concludono che questi dati supportano il profilo di rischio-beneficio a lungo termine del vedolizumab [10].

Lo studio VARSITY è il primo confronto diretto tra vedolizumab e adalimumab nei pazienti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave. Vedolizumab si è dimostrato superiore in termini di remissione clinica. Alla settimana 52, il 31,3% nel braccio vedolizumab e il 22,5% nel braccio adalimumab hanno raggiunto la remissione clinica (p=0,006) secondo il punteggio Mayo. La guarigione della mucosa (endpoint secondario) è stata osservata nel 39,7% con vedolizumab e nel 27,7% con adalimumab (p<0,001) [11,12]. Inoltre, nei pazienti biologici-naïve, infliximab e vedolizumab si sono dimostrati i migliori in termini di remissione clinica e guarigione della mucosa. Il trattamento con vedolizumab ha comportato anche il tasso più basso di eventi avversi gravi e infezioni, e il profilo di efficacia e sicurezza è stato ampiamente coerente con gli studi precedenti.

La panoramica 2 mostra in quali casi l’uso di anti-integrina/vedolizumab è particolarmente utile.

ANTI-IL12/23: il percorso IL12/IL23 è emerso come un fattore importante nella patogenesi delle IBD negli studi di associazione genome-wide [13].

Ustekinumab (Stelara®) è stato approvato in Svizzera nel 2020 per il trattamento della malattia di Crohn C. ulcerosa e questa opzione terapeutica è già sul mercato dal 2017 [14]. Ustekinumab è un anticorpo monoclonale che blocca contemporaneamente le citochine proinfiammatorie IL12 e IL23, prendendo di mira la subunità p40 di questo etero-dimero. Nel programma di studi clinici di fase III UNITI-1 e UNITI-2, usteki-numab ha dimostrato di essere efficace sia nella fase di induzione che nella terapia di mantenimento nei pazienti con malattia di Crohn che avevano fallito il trattamento convenzionale e la terapia anti-TNF [15]. Dopo un periodo di 6 settimane, ustekinumab ha mostrato una risposta clinica significativamente superiore (riduzione del punteggio CDAI di almeno 100 punti) rispetto alla condizione placebo. I partecipanti allo studio avevano ricevuto una terapia di induzione con ustekinumab i.v. in 2 dosi (130 mg e 6 mg/kg) o placebo. Coloro che hanno risposto alla terapia negli studi di induzione UNITI sono stati arruolati nello studio di mantenimento IM-UNITI di 44 settimane, in cui sono stati trattati con 90 mg di ustekinumab s.c. ogni 8 settimane, ogni 12 settimane o con placebo. Dopo 44 settimane, il 48,8% dei pazienti nel gruppo che riceveva ustekinumab 90 mg ogni 12 settimane ha raggiunto la remissione clinica e il 53,1% nel gruppo che riceveva ustekinumab 90 mg ogni 8 settimane. Nella condizione placebo, questa percentuale era del 35,9%.

L’efficacia nella C. ulcerosa è stata dimostrata nel programma di sperimentazione di fase III UNIFI, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (Fig. 1) [15,22]. Nello studio di induzione, i partecipanti allo studio (n=961) hanno ricevuto una singola somministrazione i.v. di ustekinumab alla dose di 130 mg o 6 mg/kg di peso corporeo o placebo. Alla settimana 8, il 15,6% dei pazienti con 130 mg e il 15,5% con 6 mg/kg, rispetto al 5,3% con placebo, aveva raggiunto la remissione clinica (Mayo Score ≤2) [15,22]. Inoltre, i tassi di risposta* fino alla settimana 8 sono stati del 56,5% per entrambe le dosi. La remissione clinica è stata raggiunta dal 15,6% durante questo periodo. I pazienti che avevano risposto alla terapia di induzione sono stati inclusi nello studio di mantenimento di 44 settimane (n=523). Questi partecipanti allo studio sono stati assegnati in modo casuale alle condizioni ustekinumab 90 mg s.c. ogni 8 settimane (q8w), ogni 12 settimane (q12w) o placebo. La remissione clinica alla settimana 44 (endpoint primario) è stata raggiunta dal 43,8% nel braccio q8w e dal 38,4% nel braccio q12w, rispetto al 24% del placebo. Nel 42% (q8w) e nel 37,8% (q12w) rispettivamente, è stata raggiunta una remissione senza l’uso di steroidi alla settimana 44; nella condizione placebo, questa percentuale era del 23,4%. Inoltre, il livello di calprotectina è diminuito significativamente con ustekinumab (la calprotectina è un importante marcatore dell’infiammazione intestinale) [16]. Il profilo di sicurezza di ustekinumab era coerente con quello degli studi precedenti.

* Riduzione di ≥30% e ≥3 punti del punteggio Mayo con riduzione di ≥1 punto del subscore di sanguinamento rettale rispetto al basale alla settimana 0.

La Tabella 3 mostra in quali casi l’uso di un inibitore dell’IL12/23 è particolarmente utile.

Gli inibitori della JAK completano lo spettro terapeutico

Gli inibitori della Janus chinasi (JAK), a differenza dei biologici, sono prodotti sinteticamente. Si tratta di sostanze a basso contenuto molecolare (“piccole molecole”). Per quanto riguarda il meccanismo d’azione, una differenza essenziale è che gli inibitori JAK, a differenza dei biologici, non intercettano i segnali delle citochine nello spazio extracellulare, ma a livello intracellulare. L’inibizione della via JAK-STAT previene la risposta pro-infiammatoria bloccando contemporaneamente più citochine. L’insorgenza dell’azione è rapida nella maggior parte dei casi e la forma di somministrazione orale è un importante fattore di convenienza.

Il primo inibitore JAK approvato in Svizzera per la CED è tofacitinib (Xeljanz®), che è stato inserito nell’elenco per il trattamento della C. ulcerosa dal 2019 [21]. Nel programma di sperimentazione clinica OCTAVE (“Oral Clinical Trials for Tofacitinib in ulcerative colitis global development program”), è stata dimostrata la rapida insorgenza dell’efficacia di tofacitinib [18]. Dopo soli tre giorni, 10 mg di tofacitinib due volte al giorno hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa del sanguinamento rettale rispetto al placebo (14,4% contro 8,2%; p<0,05). Una riduzione significativa della frequenza delle feci è stata osservata dopo sette giorni in una percentuale significativamente più alta di pazienti che assumevano 10 mg di tofacitinib due volte al giorno rispetto al placebo (9,2% vs. 2,3%; p<0,01).

Nello studio di fase III U-ACHIEVE, che studia l’efficacia e la sicurezza di upadacitinib (Rinvoq®) negli adulti con colite ulcerosa da moderata a grave, il 26% dei pazienti nel braccio upadacitinib ha raggiunto la remissione clinica dopo 8 settimane, rispetto al 5% nella condizione placebo (p<0,001). Inoltre, un numero significativamente maggiore di pazienti con upadacitinib ha sperimentato un miglioramento endoscopico alla settimana 8 rispetto al placebo (36% vs. 7%; p<0,001). Il profilo di sicurezza di utacitinib 45 mg è stato coerente con gli studi precedenti, senza nuovi segnali di sicurezza [19].

Messaggi da portare a casa

• I moderni approcci terapeutici per le malattie infiammatorie croniche dell’intestino (IBD) sono guidati dal motto “treat-to-target”, per cui oltre al sollievo dai sintomi e all’induzione della remissione della malattia, oggi l’obiettivo è anche quello di preservare la mucosa del colon endoscopicamente poco appariscente.
• I farmaci antinfiammatori convenzionali comunemente utilizzati nelle IBD includono gli aminosalicilati (5-ASA), gli steroidi, gli immunosoppressori (ad esempio, azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, tacrolimus, ciclosporina A).
• Se la risposta è scarsa, si possono usare i biologici. Oltre alla terapia anti-47 integrina e ai rappresentanti dei bloccanti del TNFα, da alcuni anni è disponibile un inibitore dell’IL-12/23 per il trattamento della malattia di Crohn sotto forma di ustekinumab, per il quale è stata concessa un’estensione dell’indicazione per la colite ulcerosa nel 2020 [14].
• Tofacitinib del gruppo “piccole molecole” è approvato per il trattamento della colite ulcerosa in Svizzera [21].

Letteratura:

1. IBDnet: Rete svizzera di ricerca e comunicazione sulle malattie infiammatorie intestinali, www.ibdnet.ch.
2. Flamant M, Roblin X: Malattie infiammatorie intestinali: verso una medicina personalizzata. I progressi terapeutici in Gastroenterologia 2018, https://doi.org/10.1177/1756283X17745029
3. Biedermann L: Stato dell’arte nel trattamento delle IBD. Una panoramica generale sulle opzioni di trattamento convenzionali e avanzate. PD Luc Biedermann, MD, presentazione di diapositive, Simposio dicembre 2020.
4. Colombel J-F, et al: Trattamento di mantenimento di quattro anni con adalimumab in pazienti con colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva: dati di ULTRA 1, 2 e 3. Am J Gastroenterol 2014; 109(11): 1771-1780.
5. Sandborn WJ, et al: Golimumab sottocutaneo induce una risposta clinica e una remissione nei pazienti con colite ulcerosa moderata-severa. Gastroenterologia 2014; 146: 85-95.
6. Sandborn WJ, et al: Il golimumab sottocutaneo mantiene la risposta clinica nei pazienti con colite ulcerosa da moderata a grave. Gastroenterologia 2014; 146: 96-109 e1
7. Reinisch W: Benefici a lungo termine di Golimumab per i pazienti con colite ulcerosa moderatamente-gravemente attiva: risultati dell’estensione di mantenimento PURSUIT. J Crohns Colitis 2018. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy079. [Epub ahead of print].
8. Kucharzik T, et al.: Linea guida S3 aggiornata sulla colite ulcerosa. Agosto 2019 – Numero di registrazione AWMF: 021-009. www.awmf.org
9. Scribano ML: Vedolizumab per la malattia infiammatoria intestinale: dagli studi controllati randomizzati alle prove reali. World J Gastroenterol 2018; 24(23): 2457-2467.
10. Schreiber S, et al.: Revisione sistematica con meta-analisi: efficacia e sicurezza nel mondo reale di vedolizumab nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale. J Gastroenterol 2018; 53 (9): 1048-1064.
11. Associazione nazionale dei medici dell’assicurazione sanitaria obbligatoria (KBV): Biologika. Colite ulcerosa. Edizione 04/2020. www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/WA/Archiv/Biologika.pdf
12. Schreiber S, et al: J Crohns Colitis 2019; 13 (Supplemento 1): S612-613 (Abstract OP34).
13. Jostins L, et al.: Le interazioni ospite-microbo hanno modellato l’architettura genetica della malattia infiammatoria intestinale. Natura 2012; 491: 119-124.
14. Informazioni sul soggetto Stelara®: www.swissmedicinfo.ch, ultimo accesso 04.01.2021
15. Feagan BG: Ustekinumab come terapia di induzione e di mantenimento per la malattia di Crohn. N Engl J Med 2016; 375: 1946-1960.
16. Sands BE, et al.: Sicurezza ed efficacia della terapia di induzione con utekinumab nei pazienti con colite ulcerosa da moderata a grave: risultati dello studio di fase 3 UNIFI. Documento presentato alla Settimana UEG 2018, Vienna, Austria
17. USZ: Clinica di Gastroenterologia ed Epatologia, www.gastroenterologie.usz.ch/fachwissen/morbus-crohn-colitits-ulcerosa, ultimo accesso 04.01.2021
18. Stiefelhagen P: Inibizione della JAK – un nuovo approccio promettente. Gastro-News 5, 62 (2018). https://doi.org/10.1007/s15036-018-0464-5
19. “Upadacitinib (RINVOQ™) raggiunge l’obiettivo primario e tutti gli obiettivi secondari classificati nel primo studio di induzione di fase 3 nella colite ulcerosa”, AbbVie Inc, 9/12/2020.
20. Stallmach A, et al.: Addendum alle linee guida S3 sulla malattia di Crohn e la colite ulcerosa: Cura dei pazienti con malattia infiammatoria intestinale nella pandemia COVID-19 – domande e risposte aperte. www.awmf.org, ultimo accesso 04.01.2021
21. Compendio svizzero dei farmaci: Xeljanz®, www.compendium.ch, ultimo accesso 04.01.2021
22. Ärzte Zeitung: Ustekinumab: nuova opzione per la colite ulcerosa, Pubblicato online il 18.10.2019, www.aerztezeitung.de/Medizin/Neue-Option-bei-Colitis-ulcerosa-402582.html
23. Roeb E: Colite ulcerosa: terapia secondo le nuove linee guida. Pharmazeutische Zeitung, 14.02.2019 www.pharmazeutische-zeitung.de/therapie-nach-neuer-leitlinie

PRATICA GP 2021; 16(1): 15-18