La privazione degli androgeni è e rimane la terapia di scelta.

L’obiettivo della terapia farmacologica per il carcinoma prostatico (PCa) è prolungare la sopravvivenza con effetti collaterali accettabili. Oggi sono disponibili diversi farmaci per ottenere un’efficace deprivazione di androgeni (ADT). L’obiettivo è ridurre il livello di testosterone al di sotto di 20 ng/dl. Esiste un’indicazione per l’inizio primario dell’ADT nel PCa metastatico sintomatico. Anche a un paziente asintomatico può essere proposta l’ADT, ma in questo caso deve essere effettuata una valutazione dettagliata dei possibili vantaggi e svantaggi. Se la progressione del PSA avviene nonostante la manipolazione ormonale, si parla di PCa resistente alla castrazione. Le opzioni di trattamento per questi pazienti sono la chemioterapia (principalmente docetaxel), abiraterone ed enzalutamide.

Il carcinoma prostatico (PCa) è la forma di cancro più comune in Svizzera, con circa 6000 nuovi casi all’anno. Con un’età mediana di insorgenza di 70 anni, la PCa è una malattia degli uomini anziani. A seconda dello stadio del tumore e della differenziazione, il decorso è spesso progressivo, ma spesso può essere influenzato favorevolmente dall’uso di farmaci [1]. Questi sono brevemente riassunti di seguito.

Terapia ormonale del carcinoma prostatico

La terapia ormonale è la prima linea di terapia farmacologica per il PCa. Nel 1941, Huggins e Hodges sono stati i primi a descrivere l’influenza positiva della deprivazione di androgeni (ADT) mediante orchiectomia bilaterale sul cancro alla prostata, per cui hanno ricevuto il Premio Nobel nel 1966 [2]. Oggi sono disponibili diversi farmaci per ottenere una ADT efficace (Fig. 1). Una riduzione del valore del testosterone sierico al di sotto di 50 ng/dl è indicata come efficace [3]. Tuttavia, dati più recenti dimostrano che la castrazione chirurgica può addirittura ridurre il testosterone al di sotto di 20 ng/dl – questo valore dovrebbe quindi essere perseguito anche nella castrazione con farmaci [4].

Una delle indicazioni per l’inizio primario dell’ADT è il PCa metastatico sintomatico. Anche a un paziente asintomatico può essere offerta l’ADT primaria, ma in questo caso si deve fare una considerazione dettagliata tra i possibili effetti collaterali avversi, un possibile impatto sulla qualità di vita, la natura palliativa del trattamento e il prolungamento dell’intervallo libero da progressione. In caso di progressione del tumore dopo una precedente terapia, l’ADT deve essere iniziata con un tempo di raddoppio del PSA inferiore a tre mesi, una progressione locale sintomatica o una metastasi a distanza accertata. Prima della brachiterapia, della crioterapia o degli ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU), l’ADT può ridurre il volume della prostata [4].

Agonisti LHRH

L’ADT più comunemente utilizzato è un agonista LHRH [3]. Questo si lega ai recettori LHRH e blocca la produzione di testosterone abbassando i recettori nell’ipofisi. Inizialmente, si verifica un aumento del testosterone, perché il legame dell’agonista con il recettore porta a un aumento della produzione di LH e quindi anche di testosterone. Questo deve essere contrastato con la somministrazione di un bloccante del recettore degli androgeni, come la bicalutamide 150 mg, per quindici giorni prima e due settimane dopo la somministrazione iniziale dell’agonista LHRH. Il livello di castrazione viene solitamente raggiunto entro questo periodo [5,6]. Gli agonisti LHRH vengono iniettati per via sottocutanea o intramuscolare e sono disponibili come depositi mensili per 1-12 mesi, a seconda della preparazione. Le preparazioni più comuni includono leuprorelina, goserelin e buserelin. Gli effetti collaterali più comuni sono vampate di calore, perdita della libido e impotenza e, in caso di somministrazione prolungata, osteoporosi e atrofia muscolare.

Il blocco intermittente degli androgeni come alternativa per minimizzare gli effetti collaterali dell’ADT non è attualmente raccomandato come trattamento di routine nelle linee guida della Società Urologica Tedesca, a causa della mancanza di dati a lungo termine sulla sopravvivenza tumore-specifica e globale. Tuttavia, dopo una preventiva istruzione sui dati a lungo termine ancora mancanti, l’ADT intermittente può essere utilizzata per ridurre l’impatto dei farmaci sulla qualità di vita. La durata più comune della terapia è di 6-9 mesi con una successiva interruzione della terapia, che può variare in base alla dinamica del PSA [3,7].
Durante l’ADT, oltre alle determinazioni regolari del PSA, occorre controllare regolarmente anche i livelli di testosterone. Se il livello di castrazione non viene raggiunto dall’agente scelto, si deve iniziare a cambiare agente, a somministrare un bloccante del recettore degli androgeni (più comunemente bicalutamide 50 mg) per un blocco completo degli androgeni o un’orchiectomia sottocapsulare [3].

Antagonisti della LHRH

Un’alternativa agli agonisti LHRH sono gli antagonisti LHRH Abarelix (non approvato in Svizzera) e Degarelix (Firmagon®). Questi bloccanti dei recettori LHRH non provocano un aumento del testosterone e abbassano il testosterone al di sotto dei livelli di castrazione già in pochi giorni, il che rappresenta un’alternativa alla castrazione nel PCa metastatico altamente sintomatico. Con la somministrazione di Abarelix esiste la possibilità di una reazione allergica fino allo shock anafilattico; questo effetto collaterale non si osserva con Degarelix [8,9].

Bloccante del recettore degli androgeni

Sono disponibili diversi bloccanti del recettore degli androgeni, steroidei (ad esempio, il ciproterone acetato) e non steroidei, che inibiscono l’azione del diidrotestosterone direttamente a livello cellulare. Il livello di testosterone non viene abbassato da questo. Per motivi di praticità, in questa sede parleremo solo del preparato più comune e con meno effetti collaterali, la bicalutamide non steroidea ^(Casodex® e generici).

La bicalutamide, assunta per via orale, è approvata per la monoterapia nel cancro alla prostata non metastatico ma localmente avanzato. È stato dimostrato che con un dosaggio di 150 mg al giorno si possono ottenere tempi di sopravvivenza simili a quelli della castrazione chirurgica [10]. I pazienti con PCa metastatico e un PSA >400 ng/ml hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione e una sopravvivenza globale più brevi, ma anche in questi pazienti – in considerazione della migliore qualità di vita rispetto all’ADT – la monoterapia con bicalutamide può essere somministrata dopo un’adeguata informazione [11]. Uno degli effetti collaterali più comuni è la ginecomastia spesso dolorosa, per cui si raccomanda l’irradiazione profilattica delle ghiandole mammarie prima di iniziare la terapia.

Blocco massimo degli androgeni

Se si verifica un aumento del PSA con la monoterapia con LHRH, si aggiunge un bloccante del recettore degli androgeni. Questo si chiama blocco completo o massimo degli androgeni. Viene utilizzato anche quando i livelli di testosterone non scendono sotto i livelli di castrazione con la monoterapia con LHRH o quando si verifica un aumento del PSA con la monoterapia con bicalutamide. Tuttavia, la possibilità di un aumento degli effetti collaterali deve essere discussa in dettaglio con il paziente. In un paziente asintomatico con un aumento del PSA, è anche possibile inizialmente aspettare mantenendo la monoterapia e iniziare il blocco massimo degli androgeni solo quando compaiono i sintomi [3].

Manipolazione ormonale secondaria

Se il PSA aumenta di nuovo con il blocco massimale degli androgeni, la sospensione del bloccante del recettore degli androgeni può causare un calo del PSA a causa di una mutazione puntiforme in via di sviluppo nel recettore del testosterone [12]. Inoltre, sono disponibili numerose altre sostanze per la manipolazione ormonale secondaria, ad esempio i corticosteroidi, il ketoconazolo, l’aminoglutetimide, gli estrogeni, i progestativi, il tamoxifene, gli inibitori della somatostatina, i retinoidi e il calcitriolo. Il ketoconazolo, in particolare, può prolungare il tempo di inizio della chemioterapia [13]. Prima di iniziare la terapia, il paziente deve essere informato in dettaglio sulla natura palliativa della terapia, sui possibili effetti collaterali e sulla mancanza di prove di prolungamento della sopravvivenza [3].

Chemioterapia

Se la progressione del PSA avviene nonostante la manipolazione ormonale secondaria, si parla di carcinoma prostatico resistente alla castrazione. In un paziente asintomatico, è possibile attendere ulteriormente. Le indicazioni per iniziare la chemioterapia sono metastasi progressive o un rapido tempo di raddoppio del PSA e un PSA >15 ng/ml (Fig. 2).

A causa degli effetti collaterali che ci si può aspettare, in un paziente asintomatico si deve valutare attentamente quando è opportuno iniziare la terapia.
Il docetaxel viene utilizzato per la chemioterapia di prima linea. Il docetaxel viene somministrato 75 mg/m² a intervalli di tre settimane insieme a 2× 5 mg di prednisolone al giorno per 6-10 cicli. L’ADT preesistente deve essere mantenuta, ma i bloccanti del recettore degli androgeni devono essere sospesi almeno quattro settimane prima di iniziare la chemioterapia [3]. Se la malattia progredisce con il docetaxel, si può prendere in considerazione il passaggio a cabazitaxel 25 mg/m² ogni tre settimane in combinazione con prednisolone. Negli studi, il beneficio in termini di sopravvivenza si è verificato solo dopo aver ricevuto almeno tre cicli di cabazitaxel. I nuovi dati mostrano anche un vantaggio di sopravvivenza per il docetaxel nella terapia di prima linea prima dell’ADT, che probabilmente porterà a un cambiamento nella sequenza terapeutica.

Abiraterone ^(Zytiga®)

L’abiraterone ^(Zytiga®), un inibitore del CYP17, abbassa i livelli di testosterone inibendo la sintesi di testosterone nei testicoli, nella prostata e nelle ghiandole surrenali. Dall’ottobre 2011, l’abiraterone è stato approvato per il trattamento del PCa metastatico resistente alla castrazione dopo la progressione del tumore in seguito alla chemioterapia con docetaxel ed è quindi raccomandato anche nelle linee guida delle società urologiche. L’abiraterone è ora approvato anche come terapia di prima linea per il PCa metastatico resistente alla castrazione, ma solo per i pazienti asintomatici o lievemente sintomatici. Va notato che i pazienti trattati con abiraterone prima di docetaxel mostrano una progressione della malattia più rapida dopo la somministrazione di docetaxel rispetto ai pazienti non trattati con abiraterone [14].

Abiraterone viene assunto sotto forma di compresse al dosaggio di 1000 mg al giorno in combinazione con prednisolone; l’ADT esistente viene continuato. Gli effetti collaterali rilevanti sono principalmente l’ipertensione, l’ipokaliemia e la ritenzione di liquidi dovuta all’eccesso di mineralocorticoidi.

Enzalutamide ^(Xtandi®)

L’enzalutamide ^(Xtandi®) è stata approvata in Europa nel giugno 2013 per il trattamento della PCa metastatica resistente alla castrazione dopo la terapia con docetaxel. L’inibitore del recettore degli androgeni viene assunto quotidianamente sotto forma di compresse con o senza prednisolone. Gli effetti collaterali rilevanti sono mal di testa e vampate di calore. Esiste una controindicazione in caso di grave disfunzione epatica. Negli studi, la somministrazione orale di 160 mg di enzalutamide al giorno ha comportato un significativo prolungamento della sopravvivenza globale rispetto al placebo; pertanto, l’enzalutamide è un’altra terapia alternativa a cabazitaxel e abiraterone [15]. Inoltre, l’approvazione di enzalutamide prima della chemioterapia con docetaxel è prevista per l’autunno 2014.

Terapia delle metastasi ossee

Per il trattamento delle metastasi ossee, la linea guida raccomanda attualmente il bifosfonato acido zoledronico (Zometa® e generici) o l’anticorpo monoclonale denosumab (Prolia®) [3]. Inoltre, il radio-223 è disponibile anche per indicazioni rigorose. Tuttavia, una discussione dettagliata di questi farmaci supererebbe lo scopo di questo articolo, quindi si fa riferimento alla letteratura specifica sul tema.

Conclusione

Attualmente sono disponibili molti farmaci diversi per il trattamento del PCa avanzato. Soprattutto nel campo della PCa metastatica resistente alla castrazione, l’approvazione di numerosi nuovi farmaci ha portato a promettenti alternative terapeutiche. Tuttavia, sono urgentemente necessari ulteriori studi per sviluppare una terapia sequenziale basata sull’evidenza.

Messaggi da portare a casa

• L’obiettivo della terapia farmacologica per il PCa è quello di prolungare la sopravvivenza con effetti collaterali accettabili.
• L’ADT deve essere continuata anche nella fase metastatizzata resistente alla castrazione.
• Un’alternativa alla chemioterapia primaria è attualmente l’abiraterone.
• L’enzalutamide è un’altra alternativa dopo (e dall’autunno 2014 anche prima) della terapia con docetaxel.
• Non ci sono ancora prove sufficienti per sviluppare un piano graduale per la selezione dei farmaci nella fase metastatica resistente alla castrazione.
• Per il trattamento delle metastasi ossee sono disponibili farmaci efficaci: acido zoledronico, denosumab e radio-223.

Letteratura:

1. Cancro in Germania 2007/2008. 8ª edizione. Istituto Robert Koch (ed.) e la Società dei Registri Epidemiologici del Cancro in Germania (ed.). Berlino, 2012.
2. Huggins C, et al: Studi sul cancro prostatico. II. Gli effetti della castrazione sul carcinoma avanzato della ghiandola prostatica. Arch Surg 1941; 43: 209-223.
3. Linea guida interdisciplinare di qualità S3 per la diagnosi precoce, la diagnosi e la terapia dei diversi stadi del carcinoma prostatico.
4. Gomella LG: Soppressione efficace del testosterone per il cancro alla prostata: esiste una migliore terapia di castrazione? Rev Urol 2009; 11(2): 52-60.
5. www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/043-022OLl_S3_Prostatakarzinom_2011.pdf. (Recuperato il 11.08.2014)
6. Auclair C, et al.: Inibizione del livello del recettore dell’ormone luteinizzante testicolare mediante trattamento con un potente agonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante della gonadotropina corionica umana. Biochem Biophys Res Commun 1977; 76(3): 855-862.
7. Huhtaniemi I, et al: Risposta dei livelli di gonadotropine circolanti al trattamento con agonisti del GnRH nel cancro prostatico. J Androl 1991; 12(1): 46-53.
8. Tunn U: Lo stato attuale della terapia di deprivazione androgenica intermittente (IAD) per il cancro alla prostata: mettere la IAD sotto i riflettori. BJU Int 2007; 99 Suppl 1: 19-22; discussione 23-24.
9. Trachtenberg J, et al: Uno studio di fase 3, multicentrico open label, randomizzato di abarelix rispetto a leuprolide più antiandrogeni giornalieri negli uomini con cancro alla prostata. J Urol 2002; 167: 1670-1674.
10. Van Poppel H, et al: Degarelix: un nuovo bloccante del recettore dell’ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH) – risultati di uno studio multicentrico, randomizzato, di fase 2 di ricerca della dose, della durata di un anno, nel trattamento del cancro alla prostata. Eur Urol 2008; 54(4): 805-813.
11. Iversen P, et al: Monoterapia con Casodex (bicalutamide) 150 mg rispetto alla castrazione in pazienti con carcinoma prostatico non metastatico precedentemente non trattato: risultati di due studi multicentrici randomizzati con un follow-up mediano di 4 anni. Urologia 1998; 51(3): 389-396.
12. Kaisary AV, et al: Esiste un ruolo per la monoterapia con antiandrogeni nei pazienti con cancro alla prostata metastatico? Prostate Cancer Prostatic Dis 2001; 4(4): 196-203.
13. Small EJ, et al: Terapia ormonale di seconda linea per il cancro alla prostata avanzato: un paradigma in evoluzione. J Clin Oncol 1997; 15(1): 382-388.
14. Lam JS, et al: Terapia ormonale secondaria per il cancro alla prostata avanzato. J Urol 2006; 175(1): 27-34.
15. Schweizer MT, et al: L’influenza del precedente trattamento con Abiraterone sull’attività clinica del Docetaxel negli uomini con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione. Eur Urol 2014; pii: S0302-2838(14)00069-4. doi:10.1016/ j.eururo. 2014.01.018.
16. Scher H, et al: Aumento della sopravvivenza con enzalutamide nel cancro alla prostata dopo la chemioterapia. N Engl J Med 2012; 367: 1187-1197.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2014; 2(8): 10-13