La riduzione delle complicanze cardiovascolari è una priorità assoluta.

La prevenzione delle complicanze micro e macrovascolari è un importante obiettivo generale nel trattamento del diabete di tipo 2 e le attuali linee guida SGED hanno fornito un’ulteriore base decisionale negli studi sugli endpoint cardiovascolari e in altre evidenze.

Il Prof. Roger Lehmann, MD, Medico Senior presso il Dipartimento di Endocrinologia, Diabetologia e Nutrizione Clinica dell’Ospedale Universitario di Zurigo, ha fornito un aggiornamento sulle raccomandazioni SGED per il trattamento del diabete di tipo 2 in occasione della FOMF 2019 a Zurigo [1]. Il trattamento deve essere principalmente orientato al paziente e multimodale. Per quanto riguarda il controllo e il trattamento dell’HbA1c, l’obiettivo generale è evitare le complicanze micro e macrovascolari. Quando si scelgono i farmaci, si devono soppesare diversi criteri. Le priorità adattate alle condizioni individuali possono avere un’influenza significativa sul corso, come ha mostrato il relatore nella sua presentazione.

Algoritmo per la procedura basata sulle linee guida

Fase 1: verificare la diagnosi di tipo 2 e impostare l’obiettivo individuale di _HbA1c: Valutare correttamente se un paziente ha una forma primaria di diabete insulino-dipendente (tipo 1) o una forma che non è principalmente insulino-dipendente (tipo 2) è altamente rilevante, spiega il relatore. Oltre a un valore elevato di _HbA1c, sintomi come poliuria, polidipsia o perdita di peso indesiderata possono essere indicativi di una dipendenza primaria da insulina. Il diabete di tipo 1 come prima diagnosi in età avanzata è più raro, ma può verificarsi in singoli casi.

Secondo le attuali linee guida SGED [2], il valore target di _HbA1c deve essere impostato individualmente nell’intervallo target 6,0-8,0% (per lo più <7,0%). Se non c’è rischio di ipoglicemia, non c’è un limite inferiore di _HbA1c, il che vale anche per i pazienti anziani con diabete di tipo 2. Un’_HbA1c <di 6,5% è ideale, spiega il relatore. Nel diabete di tipo 2 non primario insulino-dipendente, il trattamento insulinico è indicato se l’_HbA1c rimane superiore al 7,0% (53 mmol/mol) nonostante la terapia con antidiabetici orali o con un analogo del GLP-1 iniettabile, per cui un analogo del GLP-1 può anche essere combinato con il trattamento insulinico basale.

Fase 2: Scelta della terapia adattata in modo ottimale alle condizioni individuali: un focus è evitare l’ipoglicemia e l’aumento di peso. Controllo della pressione sanguigna (BP sistolica <140/90 mm Hg, pressione diastolica >70 mm Hg), il controllo della coagulazione del sangue e, nei pazienti in sovrappeso, la gestione dei lipidi (terapia con statine, eventualmente in combinazione con Ezetrol) sono altri importanti parametri target che possono essere influenzati da una combinazione di fattori legati allo stile di vita (ad esempio, attività fisica regolare e dieta sana, cessazione del fumo) e un farmaco o una terapia farmacologica adattata in modo ottimale alle condizioni individuali. una combinazione di farmaci si è dimostrata appropriata [1].

Fase 3: Scelta personalizzata della classe di farmaci/sostanza attiva: oggi esiste un’ampia base di prove per la scelta guidata da criteri dei farmaci antidiabetici appropriati. In sintesi, secondo le attuali raccomandazioni dello SGED, devono essere preferite le seguenti classi di sostanze: inibitori SGLT2, agonisti del recettore GLP-1 (RA), metformina, inibitori DPP-4 [1]. È importante stabilire delle priorità, ha detto l’oratore. In particolare, questo significa, tra l’altro, che i seguenti agenti possono essere eliminati: Glitazoni (inducono obesità), inibitori dell’alfa-glucosidasi (inducono flatulenza), glinidi (usati con parsimonia).

È più difficile, tuttavia, scegliere il principio attivo ottimale per ogni singolo caso. della rispettiva combinazione di principi attivi. Dagli studi sugli endpoint cardiovascolari, abbiamo dati sugli effetti specifici di diversi agenti che sono rilevanti per la progressione. Lo studio EMPA-REG ha dimostrato che l’inibitore SGLT-2 empaglifozin ^(Jardiance®) ha portato a riduzioni significative dei seguenti esiti rispetto al placebo: MACE (Major Adverse Cardiovascular Events) a 3 punti: 14%, mortalità cardiovascolare: 38%, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca: 35%, mortalità per tutte le cause 32% [3]. CREDENCE è l’ultimo studio con endpoint che dimostra che l’inibitore SGLT-2 canagliflozin ha risultati simili [4]. Per quanto riguarda GLP-1 RA, lo studio LEADER ha evidenziato i benefici cardiovascolari di questa classe di composti (MACE a 3 punti: riduzione del 13%; mortalità cardiovascolare: riduzione del 22%; mortalità per tutte le cause: riduzione del 15%) [5].

Entrambi i gruppi farmacologici portano quindi a una riduzione della mortalità cardiovascolare. Non ci sono ancora dati sugli effetti dell’uso combinato dei due principi attivi. Secondo il relatore, tuttavia, i dati disponibili finora suggeriscono che la terapia migliore è quella con una combinazione di inibitori SGLT-2 e GLP-1 RA. Tuttavia, i costi sono coperti dall’assicurazione sanitaria solo se la terapia viene iniziata con GLP-1 RA e poi vengono aggiunti gli inibitori SGLT-2; nella sequenza inversa, i costi non sono coperti, sottolinea il relatore. C’è ancora una grande necessità di agire in questo senso.

Priorità centrate sul paziente: principi decisionali basati sull’evidenza

Un’attenzione particolare è quella di evitare gli endpoint micro e macrovascolari, e in questo contesto gli endpoint cardiovascolari sono di grande importanza [1]. Inoltre, ci sono altri criteri che possono essere presi in considerazione nella selezione di un farmaco adatto (Tabella 1) e la cui ponderazione dipende, tra l’altro, dalle condizioni individuali:

Costi della terapia: i farmaci più efficaci dal punto di vista dei costi sono le sulfoniluree e la metformina.
Evitare l’ipoglicemia: Tutte le seguenti classi di farmaci sono adatte a questo obiettivo: Metformina, GLP-1 RA, SGLT-2 inibitori, DPP-4 inibitori. Un “no go” è la combinazione di insulina e sulfoniluree, poiché è associata a un rischio elevato di ipoglicemia rispetto ad altri agenti.
Prevenzione dell’aumento di peso: esistono prove dell’idoneità dei seguenti farmaci (in ordine decrescente): GLP1>SGLT-2>Metformina.
Insufficienza cardiaca: gli inibitori SGLT-2 (empaglifozin, canaglifozin, dapaglifozin) sono superiori: “Per quanto riguarda l’insufficienza cardiaca, questo è il miglior gruppo di farmaci disponibili”, spiega il Prof. Lehmann.
Evitare le complicazioni cardiovascolari: Sia gli inibitori del SGLT-2 che il GLP-1 RA sono bersagliabili. Ci sono differenze all’interno del gruppo GLP-1 RA (Tabella 2); secondo gli studi endpoint, sono stati dimostrati benefici cardiovascolari per liraglutide (LEADER) [5], semaglutide [6], dulaglutide (REWIND) [7] (riquadro: REWIND: dulaglutide) , ma non per i farmaci a base di exenatide.
Nefroprotezione: sia il GLP-1 RA che gli inibitori SGLT-2 proteggono il rene (riquadro: Effetti nefroprotettivi) [7].

L’applicazione basata sul web come aiuto decisionale

Nell’ambito di un progetto di tesi, è stato sviluppato uno strumento per supportare i medici di base nel prendere decisioni terapeutiche guidate da criteri, ha riferito il Prof. Lehmann. Si tratta di un progetto sostenuto dalla Società Svizzera di Endocrinologia e Diabetologia (SGED). In sintesi, l’uso di questo metodo consente un rapido aggiornamento delle nuove raccomandazioni delle linee guida. Il sistema genera una raccomandazione terapeutica basata sull’inserimento dei seguenti dati di base: tipo di diabete, durata del diabete; peso ed età; insufficienza renale cronica (eGFR <60 ml/min, <45 ml/min, <30 ml/min); malattia cardiovascolare: sì o no; insufficienza cardiaca: sì o no. Inoltre, viene indicato se la copertura dei costi da parte della cassa malattia è garantita [1].

Fonte: FomF AIM 2019, Zurigo

Letteratura:

FOMF: Prof. Dr. med. Roger Lehman, medico senior presso la Clinica di Endocrinologia, Diabetologia e Nutrizione Clinica dell’Ospedale Universitario di Zurigo, presentazione di diapositive: Linee guida attuali per la terapia orale del diabete. Aggiornamento di Medicina Interna Generale, Zurigo, 22 maggio 2019.
Società Svizzera di Endocrinologia e Diabetologia (SGED): Misure per il controllo della glicemia nei pazienti con diabete mellito di tipo 2
www.sgedssed.ch/fileadmin/files/6_empfehlungen_fachpersonen/61_richtlinien_fachaerzte/1703_SGED_Empfehlung_BZ-Kontrolle_T2DM_Finale_Version_13.pdf, ultimo accesso 01.07.2019.
Zinman B, et al: Empagliflozin, esiti cardiovascolari e mortalità nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2015; 373: 2117-2128.
Neal B, et al: Canagliflozin ed eventi cardiovascolari e renali nel diabete di tipo 2. NEJM 2017; 377: 644-657.
Marso SP, et al: Studio LEADER: Liraglutide ed esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2016; 375: 311-322. DOI:10.1056/NEJMoa1603827.
Marso SP, et al: Semaglutide ed esiti cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2. NEJM 2016; 375: 1834-1844.
Pfeffer MA, et al: Lixisenatide nei pazienti con diabete di tipo 2 e sindrome coronarica acuta. NEJM 2015; 373: 2247-2257.
Wanner C, et al: Empaglifozin e la progressione della malattia renale nel diabete di tipo 2. NEJM 2016; 375: 323-334.
Perkovic V, et al: Canaglifozin ed esiti renali nel diabete di tipo 2 e nella nefropatia. NEJM 2019; 380: 2295-2306.
Holman RR, et al: Effetti dell’Exenatide una volta alla settimana sugli esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2. NEJM 2017; 377: 1228-1239.
Muskiet MHA, et al: Lixisenatide ed esiti renali nei pazienti con diabete di tipo 2 e sindrome coronarica acuta: un’analisi esplorativa dello studio randomizzato e controllato con placebo ELIXA. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6(11): 859-869.