La sindrome di Still nell’infanzia e nell’età adulta

Nel 1896, fu identificata per la prima volta una forma di reumatismo cronico infantile, in cui oltre all’artrite comparivano sintomi di infiammazione generale massiccia. Per molto tempo, la malattia è stata chiamata sindrome di Still o malattia di Still ed è stata classificata come una forma di artrite giovanile. Con la classificazione dell’artrite idiopatica giovanile (JIA), la malattia è stata classificata come JIA sistemica (SJIA). Molti bambini hanno la SJIA senza artrite, la cosiddetta sindrome giovanile di Still (jSD). L’articolo offre una panoramica delle forme infantili e adulte della sindrome di Still.

Nel 1896, il pediatra inglese Georg Frederic Still descrisse per la prima volta una forma di reumatismo cronico infantile in cui, oltre all’artrite, erano presenti anche sintomi di una massiccia infiammazione generale [1]. Per molto tempo, la malattia è stata chiamata sindrome di Still o malattia di Still ed è stata classificata come una forma di artrite giovanile. Con la classificazione dell’artrite idiopatica giovanile (JIA) da parte dell’ILAR [2], la malattia è stata classificata come JIA sistemica (SJIA). Molti bambini hanno la SJIA senza artrite; si parla allora di malattia di Still giovanile ( jSD) [3]. Nonostante le segnalazioni di singoli casi, solo nel 1971 il reumatologo inglese E.G.L. Bywaters ha pubblicato una descrizione sistematica della malattia di Still ad esordio adulto ( AOSD) [4].

La SJIA, la jSD come forme infantili e l’AOSD presentano altre differenze oltre ai diversi tempi di prima manifestazione, ma hanno molte somiglianze. Questo riassunto fornisce una panoramica delle forme infantili e adulte della sindrome di Still.

Patogenesi

La SJIA e l’AOSD si distinguono dalle altre artriti infiammatorie per il fatto che, secondo l’attuale comprensione patogenetica, la componente autoinfiammatoria è più importante della componente autoimmune. Storicamente, la SJIA, come tutti gli altri sottotipi di JIA, è stata classificata come malattia reumatica dell’infanzia e dell’adolescenza nel gruppo delle malattie autoimmuni. Tuttavia, la SJIA è ora considerata una malattia autoinfiammatoria [5]. Le malattie “autoinfiammatorie ” (AID) sono solitamente il risultato di malfunzionamenti del sistema immunitario innato. Molte AID hanno cause monogenetiche, cioè sono causate da mutazioni in uno dei geni che codificano proteine o fattori regolatori nelle vie di trasduzione del segnale proinfiammatorio del sistema immunitario innato. Malattie autoinfiammatorie monogeniche: in questo caso, una disregolazione monogenetica della via di segnalazione dell’IL-1 può essere il fattore causale. Queste includono le sindromi periodiche associate alla ciproprina (CAPS) [6,7], la febbre mediterranea familiare (FMF) [7,8] e il deficit di mevalonato chinasi (MKD) [9]. Altri meccanismi patologici si trovano nella sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS) [10] o nella carenza di antagonista del recettore dell’IL-1 (DIRA) [11].

La classificazione della SJIA e dell’AOSD nell’AID si basa principalmente su tre osservazioni chiave:

Durante le fasi attive della malattia, si osserva un’attivazione significativamente aumentata dei geni, che hanno un effetto di amplificazione del percorso dell’IL-1 o risultano in un’attivazione dei macrofagi o dei granulociti [12].

La proteina S100A12, come marcatore dell’attivazione dei macrofagi e dei granulociti, risulta significativamente aumentata [13,14].

I farmaci che bloccano la via dell’IL-1, o i farmaci diretti contro l’IL-6 o il suo recettore, hanno successo terapeutico, mentre i farmaci come gli inibitori del TNF-alfa, che hanno successo nell’AR o in altre forme di JIA, di solito non sono sufficientemente efficaci.

Quadro clinico e diagnostica

In Germania, i dati epidemiologici sono disponibili solo per la SJIA. Secondo questo dato, l’incidenza della JIA è di circa 16,5/100 000/a. [15] di cui circa il 5% sono casi con SJIA, che corrisponde a un numero di circa 80 nuovi casi all’anno. L’età di picco della SJIA è tra i 2 e i 4 anni di età [5]. In Giappone, la SJIA ha una percentuale molto più alta di tutti i pazienti affetti da JIA, rappresentando circa il 50% dei casi [16]. Per la Germania non sono disponibili dati sull’incidenza dei pazienti adulti affetti da AOSD, ma secondo i dati di Francia e Norvegia, l’incidenza è probabilmente significativamente inferiore a quella della SJIA, pari a 0,16-0,4/100 000/anno [17]. Nel complesso, quindi, nell’ambito delle artriti reumatoidi nei bambini e negli adulti, si tratta di modelli di malattia piuttosto rari. Una caratteristica tipica della SJIA e dell’AOSD è la presenza per lo più simultanea di 1. artralgie o artrite, 2. intermittente, alta (picchi di febbre, “febbre a spillo”) e 3. un esantema volatile, per lo più di colore salmone. (Fig. 1B). L’interessamento articolare colpisce di preferenza le articolazioni grandi e spesso ha un decorso distruttivo se non viene trattato. (Fig. 1A). Inoltre, spesso è presente una linfoadenopatia generalizzata, epatomegalia e/o splenomegalia. (Fig. 1B+D). Possono verificarsi manifestazioni organiche complicate, soprattutto in caso di elevata attività della sindrome di Still, che in alcuni casi peggiorano notevolmente la prognosi: Nella sindrome da attivazione macrofagica (MAS), pericolosa per la vita, una tempesta di citochine con l’attivazione consecutiva dei macrofagi porta all’emofagocitosi delle cellule staminali ematopoietiche nel midollo osseo, con febbre persistente e insufficienza d’organo multipla, compreso un grave ictus. sintomi neurologici [18]. Il coinvolgimento cardiaco di solito si manifesta come pericardite (Fig. 1C), meno comunemente miocardite, tamponamento o endocardite non infettiva [19]. L’interessamento polmonare nella sindrome di Still può essere molto vario e può quindi causare problemi nella differenziazione da infezioni e malattie polmonari interstiziali in particolare [20]. L’amiloidosi sistemica si osserva raramente, di solito in associazione con un’attività di malattia prolungata e incontrollata [3,5,21–24].

Per quanto riguarda la diagnostica di laboratorio, non esistono parametri specifici né per la SJIA né per la jSD e la AOSD. A differenza di altre malattie reumatologiche con artrite, gli anticorpi antinucleari (ANA) che sono spesso positivi nella JIA sono assenti, così come i fattori reumatoidi (RF) tipici dell’artrite reumatoide. Questo è congruente con i risultati sulla patogenesi. Tuttavia, più avanti nel decorso della malattia, gli autoanticorpi (ANA e IgM-Rf) possono comparire anche nei pazienti con SJIA [25]. Oltre ad un aumento dei parametri infiammatori generali (VES, leucocitosi), inizialmente si osservano valori elevati di ferritina, soprattutto nell’AOSD: di solito ≥ 5 volte il valore normale superiore. Tuttavia, anche a questa soglia, la specificità per un AOSD è solo del 50% circa [26], per cui è necessario considerare altre cause di iperferritinemia per la diagnosi differenziale, in particolare i tumori maligni e le infezioni [27]. Sia nei bambini che negli adulti, i livelli di ferritina in rapido aumento o eccessivamente elevati devono essere considerati come MAS [28]. La proteina S100A12, un marcatore dell’attivazione dei macrofagi e dei granulociti, è interessante come valore di laboratorio per due aspetti. Da un lato, i livelli estremamente elevati di questa proteina indicano la genesi autoinfiammatoria di tutti e tre i modelli di malattia, e dall’altro, questa proteina sembra essere un biomarcatore rilevante sia per la SJIA, sia per la jSD e la AOSD [13,14]. A differenza della situazione nei bambini, tuttavia, questo parametro non ha avuto finora un valore consensuale nella diagnosi della forma adulta, a causa di una validazione insufficiente [30,31]. Molti altri biomarcatori sono stati finora non sufficientemente validati [13]. Tuttavia, ci sono sempre più segnali che indicano che la determinazione dell’IL-18 sierica nei bambini e negli adulti potrebbe consentire una diagnosi più specifica della sindrome di Still, ad esempio anche nella differenziazione dalla sepsi [29]. Tuttavia, la disponibilità della determinazione è limitata nell’assistenza di routine.

La diagnosi di sindrome di Still si basa quindi su una costellazione caratteristica di sintomi in combinazione con parametri infiammatori elevati nei bambini secondo una raccomandazione di consenso di un gruppo di esperti e negli adulti secondo le raccomandazioni della linea guida [3,9,30], a condizione che vengano escluse cause alternative. Importanti diagnosi differenziali sono le infezioni e i tumori maligni, le sindromi autoinfiammatorie ereditarie (più comuni nell’infanzia) e le malattie reumatologiche alternative (Tabella 1).

Terapia e prognosi

Fino alla metà del XX secolo, la mortalità della sindrome di Still infantile era superiore al 40% dei casi. Solo l’introduzione dei corticosteroidi nella terapia [30] ha ridotto la letalità. I pazienti con SJIA sono stati anche i primi casi di reumatologia pediatrica a ricevere la terapia con metotrexato [31]. Il trattamento dell’AOSD si basa sulla terapia della SJIA. Per la terapia della MAS, sono stati sviluppati protocolli propri che includono la ciclosporina A [32]. Tuttavia, prima dell’introduzione delle terapie che inibiscono l’interleuchina, la mortalità nei bambini e negli adulti con la sindrome di Still era superiore al 10%. Poi, all’inizio degli anni 2000, sono state introdotte terapie di successo nella SJIA utilizzando l’anatgonista ricombinante del recettore dell’IL-1, anakinra [33] e l’anticorpo monoclonale tocilizumab [34] diretto contro il recettore dell’IL-6. I corticosteroidi sistemici sono ancora una componente essenziale della terapia durante la fase iniziale. Come descritto sopra, la certezza diagnostica per la prima manifestazione di tutte e tre le malattie è limitata a causa della mancanza di parametri specifici. Tuttavia, negli ultimi anni si sono affermati protocolli terapeutici che già inizialmente utilizzano l’antagonista ricombinante del recettore dell’IL-1, anakinra, per salvare gli steroidi [35]. Nel frattempo, per la SJIA e la sindrome di Still infantile sono disponibili protocolli terapeutici consensuali basati sull’evidenza della Società di reumatologia infantile e adolescenziale (GKJR) [3].

Secondo le linee guida, i glucocorticoidi sistemici sono raccomandati come terapia acuta per l’AOSD. Il metotrexato o gli inibitori della calcineurina (di solito la ciclosporina A) sono suggeriti per risparmiare i glucocorticoidi quando l’attività della malattia è bassa, e anakinra, canakinumab o tocilizumab quando l’attività aumenta o le terapie convenzionali falliscono. Anakinra e canakinumab possono essere utilizzati anche come terapia di prima linea nei casi di elevata attività della malattia. L’approvazione dell’EMA in Europa per l’AOSD esiste attualmente solo per anakinra (dopo il fallimento di glucocorticoidi e FANS, in alternativa prima in caso di attività della malattia da moderata a elevata) e canakinumab (dopo il fallimento di glucocorticoidi e FANS), ma a differenza della situazione con la SJIA, non per tocilizumab.

La Società tedesca di reumatologia (DGRh) ha pubblicato una corrispondente linea guida S2 [23,24,36]. In linea di principio, si raccomanda un approccio graduale per bambini e adulti, in base alla clinica attuale, al laboratorio di infiammazione e alle comorbidità. L’obiettivo del trattamento è ottenere la remissione con il minor uso possibile di farmaci contenenti steroidi.

Differenze tra la sindrome di Still giovanile e quella dell’adulto

La maggior parte degli esperti considera le forme giovanili e adulte della sindrome di Still come un continuum di malattia con manifestazioni fenotipiche diverse [30]. Questo è supportato in particolare da costellazioni di rischio genetico comparabili, presentazione clinica molto simile, tranne che per i domini individuali. e una risposta terapeutica comparabile ai blocchi dell’interleuchina o dei recettori corrispondenti, che a loro volta potrebbero indicare la stessa patogenesi [37]. Tuttavia, sono note anche delle differenze. Ad esempio, il rapporto tra i sessi nella SJIA è equilibrato, mentre nell’AOSD due terzi dei pazienti sono donne. Altre differenze possono essere spiegate da un sistema immunitario più immaturo nei bambini rispetto agli adulti, ad esempio il forte accumulo stagionale nei mesi più freddi (fattori scatenanti infettivi?) e l’accumulo di un decorso cronico (malattia più aggressiva con esordio più precoce e decorso grave?) nella forma giovanile [37]. Si osservano anche differenze nella presentazione clinica, per esempio la faringodinia è così caratteristica di una prima manifestazione in età adulta (circa il 60% dei casi) che ha trovato posto nei criteri di classificazione di Yamaguchi, ma nell’infanzia è presente solo nel 10% dei casi [38]. In termini di coinvolgimento articolare (Fig. 2) , l’anca e la colonna vertebrale cervicale rappresentano un problema importante nell’infanzia, rispettivamente con il 32% e il 24%, mentre queste articolazioni sono interessate in meno del 2% degli adulti [39]. Nella SJIA, c’è anche l’evidenza di un processo autoimmune, che sembra diventare sempre più rilevante, almeno nel decorso della malattia. L’associazione con il sistema HLA [40], il decorso come poliartrite con sviluppo di autoanticorpi [25], l’attivazione delle cellule Th1 e Th17 e i deficit funzionali delle cellule T regolatorie devono essere menzionati qui [41]. A quanto pare, il sistema immunitario adattativo può essere impegnato durante il decorso della malattia, il che comporta anche cambiamenti nelle vie di segnalazione che mantengono la malattia [42]. Le conseguenze terapeutiche non sono ancora state adeguatamente studiate.

Per quanto riguarda la terapia, ci sono differenze significative tra SJIA e AOSD nel livello di evidenza e nella situazione di approvazione. [23,24]Per esempio, mentre sono disponibili RCT con endpoint primari di successo per le opzioni approvate dalla SJIA, metotrexato, FANS, tocilizumab, anakinra e canakinumab, la base di prove per gli adulti è limitata e l’approvazione AOSD è formalmente solo per anakinra e canakinumab.

Sommario

Le forme infantili e adulte hanno molte somiglianze, ma anche differenze, oltre alla diversa età della prima manifestazione. Sia la SJIA che la jSD e l’AOSD differiscono fondamentalmente nella loro patogenesi dalle altre forme di artrite infiammatoria nella rispettiva fascia di età (JIA e artrite reumatoide) e sono ora comprese come malattie autoinfiammatorie. Se si sospetta una SJIA/jSD, è necessario consultare precocemente un reumatologo pediatrico, o un reumatologo se si sospetta una AOSD.

Messaggi da portare a casa

• Le forme infantili e adulte della sindrome di Still sono simili, ma non uguali.
  • I segni clinici sono:
    Artralgie/artriti (che colpiscono soprattutto le articolazioni “grandi”) e segni di autoinfiammazione (febbre, esantema)
  • Bambini: frequentemente HSM, Adulti: gola streptococcica
• Kinder: 
  • inizialmente spesso senza artrite (40%)
  • Decorso monofasico nel 40% dei casi.
  • La prevalenza dipende dall’etnia
• Passaggio alla malattia poliarticolare senza autoinfiammazione
• Sono possibili decorsi pericolosi per la vita a causa della MAS e della perimiocardite.
• L’ammessa importanza patogenetica dell’IL-1 (e dell’IL-6) ha conseguenze sulla pianificazione della terapia.

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