La terapia biologica nei tempi che cambiano: approcci di “best practice” in primo piano

Oltre ai nuovi farmaci sistemici che sono stati recentemente immessi sul mercato, sono attualmente in fase di sviluppo diversi principi attivi. Questi includono alcuni biologici in fase avanzata di sperimentazione clinica. Nel complesso, le prospettive future per il trattamento della dermatite atopica sono estremamente buone. L’obiettivo è ottimizzare ulteriormente le opzioni di trattamento e identificare i predittori per la migliore terapia individuale possibile.

Esperti di fama hanno parlato di fatti e tendenze nel campo della dermatite atopica alla conferenza virtuale DDG di quest’anno. In sintesi, la situazione per quanto riguarda il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave è già molto migliore rispetto al passato e, per quanto riguarda il futuro, si punta a un ulteriore miglioramento, secondo il Prof. Dr. med. Thomas Werfel della Clinica di Dermatologia, Allergologia e Venerologia, Hannover Medical School [1]. In termini di medicina personalizzata, l’obiettivo è fornire al paziente la migliore assistenza possibile, adattata alle circostanze individuali (Panoramica 1). I fattori patogenetici più importanti nella dermatite atopica includono l’infiammazione mediata dai Th2 e un difetto della barriera epidermica. La soppressione dell’immunità Th2 è quindi un principio terapeutico importante. Anche la disbiosi microbica è un fattore rilevante, spiega il Prof. Tilo Biedermann, MD, Clinica e Policlinico di Dermatologia e Allergologia, TU Monaco [2]. “La dominanza di stafilococchi sulla pelle può aggravare e cronicizzare ulteriormente l’infiammazione”, spiega il Prof. Biedermann. L’instabilità microbica potrebbe essere un obiettivo delle future opzioni terapeutiche.

Dupilumab riceve la massima forza di raccomandazione nell’attuale linea guida.

Negli ultimi anni, l’inibitore dell’IL4/IL13 dupilumab (Dupixent®) ha avuto un’influenza decisiva sulla terapia di sistema della dermatite atopica ed è stato incluso nelle raccomandazioni terapeutiche delle linee guida. Nell’aggiornamento della linea guida s2k (box), c’è una raccomandazione ‘può’ per dupilumab, mentre per la ciclosporina c’è scritto ‘può essere presa in considerazione’, cioè una raccomandazione un po’ più debole, spiega il Prof. Werfel [1]. Tuttavia, la terapia steroidea a lungo termine o l’omalizumab non sono raccomandati. Baricitinib non è incluso nell’aggiornamento delle linee guida sulla terapia di sistema, in quanto è stato preparato prima che Olumiant® fosse approvato per il mercato. Dupixent® è approvato in Svizzera e in Germania per il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni che sono idonei alla terapia sistemica. A differenza della Svizzera, Dupixent® può essere utilizzato anche in Germania per i bambini di età compresa tra 6 e 11 anni per l’indicazione dermatite atopica. Secondo i dati del registro, dupilumab è oggi il trattamento sistemico più comunemente prescritto per la dermatite atopica da moderata a grave.

I farmaci biologici in fase di sviluppo clinico avanzato: IL13 e IL31 come bersagli

La ricerca sui meccanismi immunopatologici ha dimostrato che le citochine IL4, IL13 e IL31, che sono prodotte dalle cellule Th2, hanno un’importanza fisiopatologica centrale [3]. Oltre a dupilumab, ci sono molti altri candidati promettenti, tra cui i due inibitori dell’IL13, tralokinumab e lebrikizumab, secondo il Prof. Diamant Thaci, MD, Istituto e Centro di Eccellenza, Università di Lubecca [4]. Con l’inibitore dell’IL31, nemolizumab, la ricerca clinica ha anche un’altra freccia nella sua faretra. Il nemolizumab si è dimostrato molto efficace, soprattutto per alleviare il prurito, riferisce il Prof. Thaci.

Tralokinumab: nei due studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, della durata di 52 settimane, ECZTRA 1 (n=802) ed ECZTRA 2 (n=794), gli adulti con dermatite atopica da moderata a grave sono stati randomizzati a tralokinumab 300 mg ogni 2 settimane (Q2W) o placebo (3:1). Nel gruppo tralokinumab, un miglioramento significativo dell’IGA (Investigator Global Assessment) rispetto al placebo (p<0,001) è stato raggiunto già dopo 16 settimane [5–7]. Ciò ha confermato i buoni risultati dello studio di fase IIb, in cui sono stati raggiunti tassi di risposta fino al 70% per EASI50 e fino al 40% per EASI75 nei pazienti con dermatite atopica da moderata a grave [8].

Lebrikizumab: Questo nuovo inibitore dell’IL13 previene selettivamente la formazione del complesso di segnalazione del recettore eterodimero IL-13Rα1/IL-4Rα negli adulti con dermatite atopica da moderata a grave [9]. In uno studio di fase IIb di ricerca della dose, controllato con placebo, un totale di 280 pazienti con dermatite atopica sono stati randomizzati a uno dei tre bracci di lebrikizumab (125 mg ogni 4 settimane, 250 mg ogni 4 settimane, o 250 mg ogni 2 settimane) o al placebo [9]. In settimana 16 dopo il basale, è stato osservato un miglioramento dose-dipendente e statisticamente significativo nella variazione percentuale dell’Indice di gravità dell’area dell’eczema (EASI) nei gruppi lebrikizumab rispetto al placebo (media dei minimi quadrati EASI, [SD]125 mg ogni 4 settimane (-62,3%) [37,3%], p=0,02), 250 mg ogni 4 settimane (-69,2%) [38 .3%]p=0,002) e 250 mg ogni 2 settimane (-72,1%). [37,2%], p<0,001). Per quanto riguarda il prurito, è stato osservato un miglioramento di almeno 4 punti nel 15,3% (9 su 59) del gruppo lebrikizumab ad alto dosaggio già al giorno 2, rispetto a solo il 4,5% (2 su 44) del gruppo placebo.

Nemolizumab: questo candidato farmaco ha come bersaglio l’IL31. Sia gli studi proof-of-concept che le osservazioni più lunghe nella fase IIb hanno dimostrato un valore aggiunto nell’area del controllo del prurito [10]. In uno studio randomizzato di 16 settimane pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2020, i partecipanti sono stati randomizzati a ricevere nemolizumab sottocutaneo o placebo in un rapporto 2:1 (143 e 72 pazienti ) con agenti topici concomitanti [11]. La variazione percentuale media del punteggio della scala analogica visiva (VAS) per il prurito era l’endpoint primario. Alla settimana 16, ci sono state variazioni percentuali medie nel punteggio VAS di -42,8% nel gruppo nemolizumab rispetto a -21,4% nel gruppo placebo (differenza: 21,5 punti percentuali). Il nemolizumab è attualmente in fase di sperimentazione anche per altre indicazioni.

Congresso: Conferenza DDG 2021

Letteratura:

1. Werfel T: Buono (e già molto meglio di prima!): La gestione della dermatite atopica da moderata a grave oggi, Prof. Dr. med. Thomas Werfel, PV04: Conferenze plenarie 4, Conferenza DDG 2021, 16.04.2021.
2. Biedermann T: In dialogo: Il buono non è abbastanza buono – Gestione della dermatite atopica, Qui: “Non è abbastanza buono!”, Prof. Dr. med. Tilo Biedermann, PV04: Plenarvorträge 4, Plenarvorträge 4, DDG Tagung 2021, 16.04.2021.
3. Bieber T, et al: Nuove terapie basate sulla fisiopatologia della dermatite atopica. JDDG 2019 17; 11: 1150-1163.
4. I biologici attraverso i secoli – approcci terapeutici ieri, oggi e domani. Prof. Dr. med. Diamant Thaci, S09: Traccia Infiammazioni: Dermatite atopica e psoriasi come malattie sistemiche. Conferenza DDG 2021, 17.04.2021.
5. Wollenberg A: Tralokinumab per la dermatite atopica da moderata a grave: risultati di due studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, multicentrici e controllati con placebo, della durata di 52 settimane (ECZTRA 1 e ECZTRA 2). British Journal of Dermatology 2021; 184(3): 437-449.
6. Clinicaltrials.gov, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03131648
7. Clinicaltrials.gov, www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03160885
8. Wollenberg A, et al: Trattamento della dermatite atopica con tralokinumab, un anti-IL 13mAb. J Allergy Clin Immunol 2019; 143(1): 135-141.
9. Guttman-Yassky E, et al: Efficacia e sicurezza di Lebrikizumab, un inibitore dell’Interleuchina 13 ad alta affinità, negli adulti con dermatite atopica da moderata a grave: uno studio clinico randomizzato di fase 2b. JAMA Dermatol 2020; 156(4):411-420.
10. Ruzicka T, et al. Anticorpo anti-interleuchina-31 recettore A per la dermatite atopica. N Engl J Med 2017; 376: 826-835.
11. Kabashima K, et al. Studio di Nemolizumab e agenti topici per la dermatite atopica con prurito. N Engl J Med 2020; 383: 141-150.
12. Nast A: Nuove e vecchie linee guida(d) nella PsO e nell’AD, Prof. Dr med. Alexander Nast, S09: Infiammazioni di pista: Dermatite atopica e psoriasi come malattie sistemiche. Conferenza DDG 2021, 17.04.2021.
13. Werfel T, et al: Terapia sistemica per la dermatite atopica. Aggiornamento della linea guida s2k sulla neurodermite. JDDG 2021; 19(1): 151-169.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2021; 31(3): 18-19 (pubblicato il 31.5.21, prima della stampa).