Al simposio sul cancro al seno di San Antonio, sono state discusse le possibilità di prevenzione nelle donne ad alto rischio di cancro al seno. Il tamoxifene mostra anche una riduzione significativa dell’incidenza di carcinomi mammari ER-positivi (IBIS-1) 16 anni dopo la fine della terapia. Se ciò si verifica, gli inibitori di PI3K potrebbero aiutare a ritardare la resistenza alle terapie endocrine in futuro. Tuttavia, uno studio di fase II (FERGI) in quest’area ha prodotto risultati contrastanti.
L’antiestrogeno tamoxifene è già stato testato in quattro studi randomizzati per la prevenzione del cancro al seno in donne sane e ha dimostrato di poter ridurre significativamente il rischio di malattia nei primi dieci anni di follow-up. Al San Antonio Breast Cancer Symposium 2014, sono stati presentati i dati mediani di 16 anni di follow-up in cieco dello studio IBIS-I, che ha studiato la prevenzione a lungo termine con il tamoxifene. 7154 donne in pre e postmenopausa che presentavano un rischio aumentato di cancro al seno principalmente a causa dell’anamnesi familiare sono state randomizzate a ricevere tamoxifene 20 mg/d o placebo per cinque anni. L’endpoint primario era l’insorgenza del cancro al seno (invasivo e carcinoma duttale in situ); gli endpoint secondari includevano la mortalità per tutte le cause, altri tipi di cancro e la mortalità specifica per il cancro al seno.
Riduzione dell’incidenza, ma ambiguità sulla mortalità
Dopo 16,2 anni, si sono verificati 589 carcinomi mammari – un numero significativamente inferiore nel gruppo tamoxifene (246) rispetto al gruppo di controllo (343). Questo si riflette anche nell’hazard ratio: il rischio di tutti i tipi di cancro al seno è stato del 29% inferiore con il tamoxifene rispetto al placebo (HR=0,71[0,60–0,83], p<0,0001). Osservando più da vicino i sottogruppi di carcinoma mammario, è notevole che solo i carcinomi invasivi positivi al recettore degli estrogeni (ER) si sono verificati significativamente meno frequentemente con il tamoxifene (HR=0,65[0,53–0,80], p<0,0001), mentre i tipi ER-negativi non hanno mostrato tale effetto (HR=1,06[0,71–1,58], p=0,8). C’è stata una riduzione non significativa del rischio del 30% per il carcinoma duttale in situ. La mortalità per tutte le cause è aumentata nel gruppo tamoxifene, ma non ha raggiunto la significatività (OR=1,10[0,88–1,38], p=0,4). Non sono stati osservati effetti significativi del verum nemmeno nella mortalità specifica per il cancro al seno. L’influenza del principio attivo sulla mortalità rimane quindi poco chiara, secondo gli autori.
Complessivamente, altri tumori erano leggermente più comuni con il tamoxifene, in particolare il cancro endometriale (un effetto collaterale noto del tamoxifene), il cancro della pelle non melanoma e il cancro del polmone. Tuttavia, anche l’aumento di altri tumori non è stato significativo (350 vs. 315, OR=1,12[0,95–1,32], p=0,2).
Né lo stato (pre/postmenopausa) né la durata dell’osservazione hanno influito sui risultati, cioè nel complesso la riduzione del rischio nei primi dieci anni di follow-up è stata la stessa di quella nei dieci anni successivi (circa il 30%). Le donne che hanno assunto la terapia ormonale sostitutiva durante il trattamento hanno tratto un beneficio significativamente inferiore rispetto a quelle che non l’hanno assunta.
Aumentare la consapevolezza
Secondo gli autori, l’aggiornamento dello studio IBIS-I dimostra che il tamoxifene esercita un effetto preventivo anche dopo l’interruzione del trattamento per lungo tempo, sia nelle donne in pre che in postmenopausa. In considerazione della “portata epidemica” del cancro al seno, gli approcci preventivi che presentano un bilancio costi-benefici complessivamente positivo avrebbero un’elevata rilevanza. Naturalmente, non bisogna dimenticare gli effetti collaterali che sono comparsi soprattutto durante la fase di trattamento attivo dello studio. In ogni caso, sarà difficile convincere le donne sane ad assumere il farmaco. Secondo il leader dello studio, il Prof. Jack Cuzick di Londra, la consapevolezza in questo settore deve essere migliorata con urgenza: Mentre è normale agire in modo proattivo per le condizioni di rischio cardiovascolare, come la pressione alta o il colesterolo alto, la consapevolezza preventiva sembra essere ancora troppo bassa per il cancro al seno, sia tra i medici che tra le pazienti.
Lo studio è stato pubblicato in parallelo alla presentazione al congresso su Lancet Oncology [1].
Inibizione di PI3K: aggirare la resistenza?
La via di segnalazione della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) sembra essere di importanza centrale nel cancro al seno ER-positivo. Dai dati preclinici e clinici, si ritiene che svolga un ruolo chiave nella resistenza alle terapie endocrine. Da qui nasce l’idea di aggirare i meccanismi di resistenza utilizzando un inibitore PI3K contemporaneamente alla terapia endocrina. Lo studio FERGI è il primo studio randomizzato di fase II a testare questa ipotesi. Ha confrontato l’aggiunta di 340 mg/d di pictilisib (GDC-0941) o placebo alla terapia endocrina con fulvestrant (500 mg, giorni 1 e 15) in 168 donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato o metastatico ER-positivo e HER2-negativo. Alcuni dei pazienti avevano tumori PIK3CA-mutati, ma non tutti. Le mutazioni nel gene PIK3CA sono associate alla trasduzione incontrollata del segnale nella via PI3K. Il criterio di inclusione obbligatorio era il precedente trattamento senza successo con inibitori dell’aromatasi nel contesto adiuvante o metastatico. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione.
Rispetto al braccio di controllo, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata prolungata con l’aggiunta dell’inibitore PI3K (3,8 vs. 6,2 mesi), che corrisponde a una riduzione non significativa del rischio del 23%. Lo stato di mutazione era importante in quanto i pazienti con tipo selvaggio hanno beneficiato leggermente di più della combinazione (3,6 vs. 5,8 mesi, HR, 0,64; 95% CI, 0,35-1,17) rispetto a quelli con mutazione (5,1 vs. 6,2 mesi, HR, 0,92; 95% CI, 0,48-1,76). Nel complesso, tuttavia, le differenze erano troppo deboli per definire effettivamente lo stato di mutazione come un fattore rilevante, il che ha causato molte discussioni al congresso. In genere ci si aspettava che il genotipo PIK3CA fosse decisivo per l’esito.
Gli effetti collaterali erano quelli attesi, principalmente eruzioni cutanee e problemi gastrointestinali, come noto dagli studi di fase I con agente singolo. Tuttavia, spesso hanno portato alla riduzione della dose o all’interruzione della terapia, suggerendo che il dosaggio ottimale potrebbe non essere stato raggiunto. Non è stata evidenziata un’interazione tra i due principi attivi. Non ci sono stati decessi legati al trattamento.
Quale sottogruppo ne ha beneficiato maggiormente?
Un’analisi di sottogruppo non pianificata ha mostrato che soprattutto le pazienti con tumore al seno ER- e progester- on receptor (PR)-positivo hanno beneficiato della combinazione (3,7 vs. 7,2 mesi, HR, 0,46) – indipendentemente dallo stato di mutazione PIK3CA. Questo sottogruppo ha rappresentato circa il 70% di tutti i casi esaminati. Naturalmente, i risultati devono essere verificati a causa delle dimensioni ridotte del campione. Tuttavia, se lo studio deve essere creduto, esiste una potenziale sinergia dei due agenti in ogni caso. Sono quindi giustificati ulteriori sforzi di ricerca. Gli studi futuri probabilmente passeranno a inibitori PI3K diversi da pictilisib.
Fonte: Simposio sul cancro al seno di San Antonio, 9-13 dicembre 2014, San Antonio.
Letteratura:
- Cuzick J, et al: Tamoxifene per la prevenzione del cancro al seno: follow-up esteso a lungo termine dello studio di prevenzione del cancro al seno IBIS-I. Lancet Oncol 2015 Jan; 16(1): 67-75.
SPECIALE CONGRESSO 2015; 6(1): 2-3
