I bambini con diabete di tipo 1 hanno un rischio maggiore di sviluppare la malattia renale diabetica (DKD). L’inibizione della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4) ha effetti positivi su vari indicatori metabolici nel diabete. I ricercatori egiziani hanno studiato l’effetto di sitagliptin sulla nefropatia diabetica negli adolescenti con diabete di tipo 1 e sulla nefropatia quando viene utilizzato come terapia aggiuntiva al sistema ibrido avanzato a circuito chiuso (AHCL).
Gli agonisti del recettore GLP1 e gli inibitori della DPP4, come il sitagliptin, sono utilizzati come terapie per abbassare la glicemia per il diabete mellito di tipo 2. Numerosi studi clinici hanno dimostrato gli effetti terapeutici benefici degli inibitori della DPP4 nel diabete di tipo 1, dove hanno ridotto la dose di insulina prandiale e la dose totale giornaliera (TDD), inibito la secrezione di glucagone e abbassato i livelli di glucosio nel sangue. Inoltre, gli inibitori della DPP4 esercitano effetti renoprotettivi nella nefropatia diabetica attraverso meccanismi glucosio-dipendenti e glucosio-indipendenti.
La dottoressa Nancy S. Elbarbary del Dipartimento di Pediatria della Facoltà di Medicina dell’Università Ain Shams del Cairo e i suoi colleghi hanno condotto uno studio randomizzato controllato per valutare il ruolo di sitagliptin come terapia adiuvante per la nefropatia diabetica precoce negli adolescenti con diabete di tipo 1 sottoposti a AHCL [1]. Hanno anche valutato l’associazione con la microalbuminuria, il fattore derivato dalle cellule stromali-1 ( SDF-1 ), il profilo lipidico e la glucometria AHCL. Si tratta del primo studio che indaga il ruolo di sitagliptin negli adolescenti con nefropatia diabetica sottoposti a un regime AHCL.
Sono stati inclusi 46 partecipanti con diabete di tipo 1 e nefropatia diabetica di età compresa tra 11 e 18 anni, che erano stati trattati con il sistema MiniMed 780G per almeno 6 mesi prima dello studio e che avevano un valore di HbA1c di ≤69 mmol/mol (8,5%). Nessuno dei partecipanti era iperteso o obeso. Sono stati assegnati in modo casuale a due gruppi (n=23 ciascuno) sulla base di una sequenza di randomizzazione generata dal computer. Il gruppo di intervento ha ricevuto 50 mg di sitagliptin per via orale per 3 mesi. Il gruppo di controllo ha assunto solo AHCL. L’endpoint primario era la variazione del rapporto albumina urinaria/creatinina (UACR) dopo 3 mesi di somministrazione di sitagliptin. L’endpoint secondario più importante era la variazione dei livelli di SDF-1 dopo il trattamento rispetto al basale.
Oltre al trattamento farmacologico, l’assunzione di nutrienti è stata tabulata utilizzando un elenco di promemoria dietetico di 24 ore, che è stato eseguito direttamente da un nutrizionista intervistando gli adolescenti o i loro assistenti. A tutti i partecipanti è stato consigliato di seguire una dieta regolare ed equilibrata con una distribuzione ottimale dei macronutrienti.
A tutti i partecipanti è stato chiesto di calcolare la quantità di carboidrati nei loro pasti e di assumere un pre-bolus in anticipo. Sono stati inoltre seguiti clinicamente ogni 4 settimane per 3 mesi durante il periodo di studio, per monitorare eventuali effetti avversi come sintomi gastrointestinali, infezioni del tratto respiratorio superiore e reazioni cutanee. Durante lo studio sono stati registrati eventi metabolici come ipoglicemia o chetoacidosi diabetica (DKA). Al termine del periodo di tre mesi, i partecipanti sono stati esaminati e sono stati misurati i livelli di UACR e di SDF-1.
L’inibitore della DPP4 migliora il controllo della glicemia e riduce l’UACR
Confrontando i dati clinici e di laboratorio al basale, non ci sono state differenze significative tra i due gruppi, nemmeno per quanto riguarda le impostazioni del sistema MiniMed 780G AHCL, la facilità d’uso o la glucometria (p>0,05).
<I livelli sierici di SDF-1 di tutti i soggetti sono stati confrontati con una coorte sana con diabete di tipo 1 e sono risultati elevati (p 0,001).<<Dopo 3 mesi, sitagliptin ha determinato una diminuzione significativa dei livelli di SDF-1 da 3,58 ± 0,73 a 1,99 ± 0,76 ng/ml (p 0,001), insieme a un miglioramento dell’UACR da 7,27 ± 2,41 a 1,32 ± 0,31 mg/mmol (p 0,001). Inoltre, sitagliptin ha ridotto il glucosio postprandiale, il glucosio del sensore, il coefficiente di variazione e la dose totale di insulina giornaliera, mentre il tempo nel range (TiR) 3,9-10,0 mmol/l (70-180 mg/dl) e il rapporto insulina/carboidrati (ICR) sono aumentati in modo significativo (TiR da 77,87 ± 4,23% a 84,40 ± 5,15%). Il tempo al di sotto del range (TbR) <3,9 mmol/l è stato ridotto da 1,56 ± 0,41% a 1,10 ± 0,17% e TbR <3,0 mmol/l da 0,46 ± 0,21% a 0,28 ± 0,1%, mentre il tempo sopra l’intervallo (TaR) 10,0-13,9 mmol/l è stato ridotto da 14,69 ± 3,84% a 11,81 ± 2,87% e il TaR >13,9 mmol/l è stato ridotto da 5,42 ± 1,33% a 2,41 ± 0,99% (Fig. 1). Nessun soggetto ha sperimentato ipoglicemia grave o chetoacidosi diabetica; cinque partecipanti hanno avuto irritazioni cutanee associate all’uso del sensore, che sono state risolte localmente con una crema.
L’SDF-1 è localizzato nei podociti e nelle cellule del tubulo distale del rene umano e viene secreto sotto l’influenza dell’iperglicemia o della lesione renale ischemica. Sebbene SDF-1 possa alleviare il danno renale, promuove l’infiltrazione di leucociti e l’aggregazione di cellule infiammatorie, nonché il potenziamento delle chemochine che contribuiscono alla risposta proliferativa nel rene. Tutti questi fattori portano alla fine alla sclerosi glomerulare, alla perdita di podociti, all’albuminuria e alla DKD.
Nello studio dei ricercatori egiziani, tre mesi di terapia aggiuntiva con sitagliptin hanno determinato una riduzione significativa dei livelli sierici di SDF-1 e di UACR, mentre l’eGFR è migliorato dopo la terapia rispetto al basale e al gruppo di controllo. Secondo il dottor Elbarbary e colleghi, questi risultati suggeriscono che sitagliptin può avere un effetto renoprotettivo nelle persone con diabete di tipo 1 che utilizzano il sistema MiniMed 780G AHCL.
È stato riportato che gli effetti renoprotettivi degli inibitori della DPP4 possono essere dovuti a un aumento dell’emivita dei loro substrati, come GLP1 e SDF-1a. I ricercatori sottolineano che i loro partecipanti utilizzavano un sistema AHCL e avevano un controllo glicemico relativamente buono. Sia l’UACR che l’SDF-1 erano correlati positivamente con la glicemia, e il miglioramento dei parametri renali potrebbe essere correlato al miglioramento dei risultati glicemici; tuttavia, non si può escludere la possibilità di un effetto diretto in questi soggetti. In letteratura è stato dimostrato che gli inibitori della DPP4 possono migliorare due importanti fattori di rischio per la nefropatia diabetica: l’iperglicemia e l’albuminuria. Ciò significa che ci sono effetti potenzialmente positivi sul rene al di là del controllo glicemico.
Riduzione dell’assunzione di carboidrati
Entrambi i gruppi sono stati seguiti dal dottor Elbarbary e colleghi agli stessi intervalli. Tuttavia, ulteriori aggiustamenti all’ICR nel gruppo di intervento (per essere meno teso) hanno aiutato a minimizzare il numero di episodi ipoglicemici e a ridurre la dose di insulina. Inoltre, nel loro studio è stata osservata una riduzione dell’assunzione/assunzione di carboidrati tra il gruppo sitagliptin e quello di controllo. Una possibile ragione di ciò potrebbe essere rappresentata dagli effetti farmacologici del GLP1, come il ritardo dello svuotamento gastrico, che favorisce la sazietà e porta a una sensazione di pienezza dopo il pasto, che in ultima analisi riduce l’assunzione di carboidrati.
Sitagliptin alla dose di 50 mg per via orale al giorno per 3 mesi come aggiunta al sistema AHCL per gli adolescenti con diabete di tipo 1 e nefropatia diabetica ha migliorato i livelli di glucosio nel sangue e il TiR, abbassando al contempo la variabilità glicemica, la dose di insulina, l’UACR e l’SDF-1, con conseguente effetto renoprotettivo in questi partecipanti, hanno concluso la dottoressa Elbarbary e i suoi colleghi. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi con periodi di follow-up più lunghi della terapia con sitagliptin per verificare i risultati e indagare i profili di efficacia e sicurezza completi, nonché gli effetti a lungo termine sulla progressione della malattia renale e di altre complicanze diabetiche.
Letteratura:
- Elbarbary NS, et al: L’inibitore della DPP-4 sitagliptin migliora il controllo glicemico e la nefropatia diabetica in fase iniziale negli adolescenti con diabete di tipo 1, utilizzando il sistema ibrido avanzato a circuito chiuso MiniMed 780G: uno studio randomizzato controllato. Diabetologia 2024; doi: 10.1007/s00125-024-06265-7.
InFo DIABETOLOGIA & ENDOCRINOLOGIA 2024; 1(4): 30-32
